Een lichamelijke inspanning doet het zuurstofverbruik toenemen en daardoor stijgt de productie van reactieve zuurstof-stoffen (ROS).¹ Beweging – afhankelijk van intensiteit, duur en modus – activeert het immuunsysteem.² Toch is er zelden sprake van ‘oxidatieve stress’ of, tenzij je er spierpijn aan overhoudt, inflammatie. Op termijn werkt beweging zelfs als antioxidant en ontstekingsremmer. Tenminste, als je het regelmatig doet.³

Werkende spieren scheiden signaalstoffen af, myokinen genoemd, waaronder apeline, bèta-amino-isoboterzuur, botmorfogeen proteïne-7, decorine, insulin-like groeifactor-1, interleukines 6 en 15 (IL6, IL15), irisine, sestine en myostatine.⁴ Hennigar et al. schrijven dat IL6 het enige cytokine is dat in noemenswaardige hoeveelheden in de bloedsomloop gebracht wordt na een rondje sporten.⁵ IL6 heeft inderdaad veel aandacht naar zich toegetrokken. Het is een ontstekingsmarker vergelijkbaar met CRP, maar bezit tegelijkertijd anti-inflammatoire eigenschappen. Dualiteit troef dus.

De spieren zijn niet het enige weefsel dat IL6 afscheidt. IL6 werd ontdekt als stimulans van B-cellen en later als groeifactor voor levercellen.⁶ Ook vetcellen kunnen IL6 afscheiden.

Spierstof

Een intense fysieke inspanning kan het IL6-niveau honderdvoudig doen verhogen.⁷ Een gewone inspanning heeft minder effect, soms komt het IL6-niveau dan nauwelijks boven het gemiddelde niveau van obese mannen en vrouwen uit.⁸

Een van de functies van ‘spier-IL6’ is het aanzetten van de lever tot aanmaak van glucose en het vrijmaken van vetten uit het vetweefsel. Het lijkt erop dat IL6 energie omleidt van immuniteit naar de spieren.¹⁰ IL6 remt verder tijdelijk de maaglediging tijdens beweging vlak na een maaltijd. We hebben dus te maken met een spierhormoon.

IL6 is bovendien zodanig betrokken in de glucose-homeostase dat het zelfs in aanmerking komt als doelwit van de behandeling van glucose-stoornis. IL6 verbetert bijvoorbeeld de insulinegevoeligheid van spiercellen, althans in sommige situaties, en werkt in op de secretie van darmhormoon GLP-1.⁸ Door IL6 bij wijze van experiment te neutraliseren bij obese volwassenen die een zwaar bewegingsprogramma volgen, verhinder je de gunstige effecten ervan: zonder IL6 was er geen afname van orgaanvet of verbeterde insulinegevoeligheid. Dat is maar een van de bewijzen dat IL6 mee bijdraagt aan een gezond metabolisme.⁸

De belangrijkste prikkel voor IL6-afscheiding zou glycogeenuitputting zijn. Iemand met een grotere glycogeenvoorraad in de spieren zal dus minder snel IL6 produceren.⁸ De aanmaak van IL6 zou ook afhankelijk zijn van melkzuur, dat zelf een myokine wordt genoemd.⁹

Risicomarker

IL6 is een risicomarker:⁸ een hoger niveau komt overeen met een groter risico op diabetes, hart- en vaatziekte, kanker, leverziekte en vroegtijdige sterfte. IL6 neemt ook toe met toenemende BMI.

Interessant is dat serum-IL6 uitblinkt als marker voor ongezond verouderen, waarbij een lage waarde een goede voorspeller is voor overleving of infrequente ziekenhuisopname. Al in 1993 werd het interleukine voorgesteld als ‘cytokine voor gerontologen’. In een onderzoek werd 43% mortaliteit bij senioren met hoge IL6-waarde gevonden, vergeleken met 19% bij hen met lage waarde, dit na vier jaren opvolging.¹⁰

In hoeverre IL6 beter een sluimerende pathologie weerspiegelt dan CRP, is stof voor onderzoek. Voor de ziekte van Crohn lijkt IL6 duidelijk de ziekte te markeren,¹¹ maar voor bijvoorbeeld hypertensie is CRP een betere weerspiegeling.¹² IL6 lijkt cognitieve neergang beter te vertegenwoordigen¹³ en voor cardiovasculaire voorvallen lijken CRP en IL6 aan elkaar gewaagd.^14-16

Dat IL6 toeneemt bij sarcopenie – gradueel van 67 pg/ml naar 135 pg/ml en 288 pg/ml bij beginnende, middelmatige en ernstige sarcopenie – is niet verwonderlijk als je weet dat de spieren niet de enige bron zijn van IL6.¹⁰

Dualisme

Vanwaar die associatie met chronische ziekte? Een antwoord kan zijn: IL6-resistentie, veroorzaakt door een metabolisme dat overhoop ligt. We kennen het fenomeen ook bij leptine en insuline. Bij muizen treedt IL6-resistentie op door een voeding rijk aan verzadigd vet, maar niet door voeding rijk aan enkelvoudig onverzadigd vet (bijvoorbeeld oliezuur uit olijfolie).⁸

De tweede reden is dat er twee manieren van signaaloverdracht in het spel zijn. Weinig cellen hebben een IL6-receptor. Normaal bindt IL6 aan de receptor op het celmembraan, die vervolgens gp130 (glycoproteïne 130) activeert. Bij inflammatie kan de IL6-receptor van het membraan ontbonden worden en in de bloedsomloop binden aan IL6. Deze IL6-gebonden ‘vrije receptor’ heeft een veel groter bereik, want de meeste cellen hebben wel gp130 en zijn dus gevoelig voor het ontbonden IL6-receptorcomplex.⁷ Daarvoor is klinisch bewijs gevonden bij mannen met overgewicht. Bij hen werd vastgesteld dat training gp130 en ontbonden IL6-receptor in het serum verlaagt.¹⁷

Samengevat, een duidelijke IL6-puls (kort maar krachtig) zet anti-inflammatoire mechanismen in gang, terwijl chronisch verhoogd IL6 pro-inflammatoir werkt. Sommige auteurs noemen dit een geval van hormese: IL6 wordt herkend als een waarschuwing die beantwoord moet worden met gezondmakende maatregelen.⁷

Bij chronisch verhoogde IL6-niveaus hebben we te maken een ziekmakende stressrespons.¹⁰ IL6 wordt dan pro-inflammatoir, pro-oxidant en profibrogeen. Dit IL6 is dan niet afkomstig van de spieren, maar wel van de lever, het vetweefsel, endotheel en immuuncellen. Hennigar et al.⁵ maken duidelijk onderscheid tussen IL6 afkomstig van spieren bij normale acitviteit en IL6 afkomstig van immuuncellen bij spierschade of lagegraadinflammatie. IL6 ten gevolge van spierschade wijst dan wel op inflammatie, maar die inflammatie is functioneel en verdwijnt na herstel.

Obesitas

Daarnaast is IL6 een adipokine dat continu afgescheiden wordt door het vetweefsel. Meer vetweefsel betekent meer IL6 in het serum. Maar mogen we dit onmiddellijk gelijkstellen aan ‘lagegraadinflammatie’, indien IL6 ook anti-inflammatoir kan zijn? Sommige onderzoekers vermoeden dat IL6 pas pro-inflammatoir wordt wanneer het vetweefsel bovendien TNF-α afscheidt, en wellicht is dat vaak het geval.⁷

Ook een hogere CRP-waarde is niet per definitie slecht.⁷ Bij jager-verzamelaars zijn de CRP- en IL6-niveaus soms aan de hogere kant, wat niet onverwacht is, want de blootstelling aan pathogenen is bij hen groter. Maar het feit dat de waarden in geïndustrialiseerde landen vaak toegenomen zijn, kan niet te wijten zijn aan infecties. Onderzoekers neigen dan de schuld te leggen bij leefstijl, vervuiling of verslavende middelen.⁷ Het komt erop aan om die gevaarsignalen te ontmaskeren, die door ongezonde leefstijl in het lichaam opgewekt worden.

Beweging en voeding

Omdat glycogeenuitputting in de spieren de voornaamste stimulans is voor IL6-afscheiding, kunnen interventies daarop gericht de afscheiding verzwakken.⁵ Koolhydraatinname doet dat bij atleten. De consequenties van dit soort onderzoek zijn onduidelijk, want een sportieve IL6-toename kan gunstig zijn. Het koolhydraateffect is bovendien afwezig bij atleten die net ontbeten hebben.

Ook extra proteïne (maar aminozuren afzonderlijk niet) kan de glycogeenreserves sparen. Verder zijn er enkele klinische studies gedaan rond omega-3 en antioxidanten (vitamine C en vitamine E); als ze al effect hebben, blijft de relevantie onduidelijk. Bijvoorbeeld bij ongetrainde mannen verzwakt omega-3-suppletie de IL6-respons wanneer ze die gedurende twee weken voorafgaand aan de excentrische krachttraining nemen. Getrainde mannen en vrouwen hebben normaal een zwakkere IL6-respons, dus mogelijk wijst dat erop dat omega-3 spierschade kan voorkomen wanneer na een lange sedentaire periode opnieuw gesport wordt.

IL6 en inflammatie in het algemeen (bijvoorbeeld lipopolysachariden – LPS) verlagen de opname van ijzer en zink. IL6 verhoogt het hepcidine-hormoon, dat de uitstroom van ijzer naar de bloedsomloop remt. Zink verdwijnt uit circulatie omdat de lever meer zink opneemt.⁵ De link tussen IL6 en ijzer werd bevestigd in een studie rond visolie en gewichtsverlies.¹⁸ De groep obese deelnemers die visolie had genomen en bij wie IL6 gedaald was, ondervond een verbetering van de ijzerstatus. Hoewel de combinatie van dieet en visoliesupplement het serum-IL6 verlaagde van 4,31 naar 2,37 pg/ml, was de daling niet significant ten opzichte van de controlegroep die geen visolie nam.

Leefstijl

Obesitas is een factor die het IL6-basisniveau doet toenemen.¹⁹ Op basis van 950 metingen heeft iemand met obesitas gemiddeld 2,34 pg/ml IL6 in het serum, terwijl dat bij een atleet 1,02 pg/ml is. Interessant is dat IL6 verantwoordelijk is voor de bewegingsgeïnduceerde afbraak van orgaanvet, zoals dat bewezen is bij obese volwassenen die een IL6-receptor-blocker namen.²⁰ Wat beweging dus doet, is IL6 regelmatig kortstondig verhogen, waarbij er anti-inflammatoire routes geactiveerd worden, die er uiteindelijk voor zorgen dat het basisniveau van IL6 laag blijft.

Tabel 1 geeft een overzicht van studies waarin het effect van beweging en suppletie op de IL6-spiegel – als marker voor lagegraadinflammatie – nagegaan werd. De resultaten zijn moeilijk te interpreteren en vaak is er een bias naar positieve resultaten. Een meta-analyse vond bijvoorbeeld dat slechts in twee van de zeven studies omega-3-suppletie het IL6-niveau bij gezonde volwassenen verlaagde.²¹ Een meta-analyse rond training vond twee trials (van de dertien) met significant positieve resultaten bij volwassenen met overgewicht of obesitas.²² De vraag is waarom in een trial een daling van 3,1 naar 1,4 pg/ml niet significant is en in een andere trial een kleinere daling wel significant is. Dat kan natuurlijk liggen aan de ondertussen verbeterde meettechnieken of grotere deelnemersgroepen, maar ook aan de statistische vrijheden die onderzoekers zich toe-eigenen.

Conclusie

Laat je spieren werken zodat ze IL6 produceren en dan zal IL6 het metabolisme ondersteunen. IL6 afkomstig van andere bronnen is daarentegen een teken van lagegraadinflammatie. Dat is bondig de basisstelling waarrond nog verder onderzoek gedaan moet worden. Een verhoogde IL6- (of CRP-)waarde moet echter niet altijd verlaagd worden omdat die een fysiologische functie heeft. Het komt er dus op aan om patiënten te identificeren met een disfunctionele IL6-status. Nieuwe markers daarvoor zullen handig zijn. 