Metabole gezondheid wordt gedefinieerd als het hebben van gezonde niveaus van bloedglucose, triglyceriden, LDL- en HDL-cholesterol, bloeddruk en tailleomvang, zonder het gebruik van medicijnen.¹ Ongezonde niveaus van deze kenmerken worden geassocieerd met verlies van metabole gezondheid, wat het risico op metabole ziekten verhoogt. Er wordt onderscheid gemaakt tussen genetisch bepaalde metabole ziekten en leefstijlgerelateerde varianten. In deze bijdrage ligt de focus op de laatste categorie. Voorbeelden van metabole leefstijlaandoeningen zijn diabetes mellitus type 2, obesitas, niet-alcoholische leververvetting en het metabool syndroom. Deze aandoeningen treden vaak gezamenlijk op (comorbiditeit) en delen een gemeenschappelijke onderliggende pathofysiologie: insulineresistentie en chronische laaggradige ontstekingen.²

Centrale mechanismen

Insuline is een hormoon dat de bloedsuikerspiegel helpt reguleren door cellen in het lichaam te stimuleren om glucose uit het bloed op te nemen. Insulineresistentie ontstaat wanneer lichaamscellen minder gevoelig worden voor insuline. Hierdoor blijft er te veel glucose in het bloed circuleren, wat leidt tot een verhoogde bloedsuikerspiegel. Het lichaam probeert dit aanvankelijk te compenseren met extra insulineproductie, maar na verloop van tijd raakt de alvleesklier uitgeput en stopt met het aanmaken van insuline. Uiteindelijk kan het lichaam dan niet meer voldoende insuline aanmaken, wat leidt tot chronisch hoge bloedsuikers en de ontwikkeling van diabetes mellitus type 2.³

Laaggradige ontstekingen zijn een milde, chronische vorm van ontstekingen die langdurig in het lichaam aanwezig kunnen zijn. Het immuunsysteem is hierbij voortdurend een beetje actief, zonder duidelijke reden. In tegenstelling tot een acute ontsteking, zoals bij een wond of griep, worden laaggradige ontstekingen vaak niet direct opgemerkt. Dit kan schade aanrichten aan weefsels en organen, vooral op de lange termijn. Factoren zoals ongezonde voeding, overgewicht, weinig beweging, chronische stress en slecht slapen kunnen deze ontstekingen in stand houden. Laaggradige ontstekingen spelen een rol bij het ontstaan van ziektes zoals diabetes mellitus type 2, hart- en vaatziekten en obesitas.⁴

Chronische laaggradige ontstekingen hebben een nadelige invloed op de insulinesignalering in het lichaam. Ontstekingsstoffen, zoals de cytokinen TNF-α en IL-6, verstoren deze signalering door de werking van insulinereceptoren op lichaamscellen te beïnvloeden. Hierdoor reageren cellen minder goed op insuline, wat leidt tot of bijdraagt aan insulineresistentie. De combinatie van laaggradige ontstekingen en insulineresistentie vormt een belangrijke basis voor het ontstaan van metabole ontregelingen, zoals obesitas, diabetes mellitus type 2 en het metabool syndroom.^5–8

Darmmicrobiota

De darmmicrobiota bestaat uit miljarden micro-organismen, waaronder bacteriën, virussen, gisten en schimmels. Deze microben vervullen essentiële functies in onze gezondheid, van energiestofwisseling tot emotionele en mentale gezondheid. De bacteriële component van de darmmicrobiota is het best onderzocht, met name de balans tussen bacteriën die geassocieerd worden met gezondheid en die in verband worden gebracht met ziekte of ontstekingen. Onderzoek naar de rol van de darmmicrobiota in onze gezondheid laat zien dat deze de metabole gezondheid beïnvloedt.^9,10

Metabole veerkracht

Een gezonde darmmicrobiota wordt gekenmerkt door een grote diversiteit aan bacteriën en andere micro-organismen die in de darmen leven.^11–13 De darmmicrobiota kan invloed uitoefenen op het metabolisme via meerdere mechanismen, zoals de productie van de korteketenvetzuren (KKVZ) acetaat, propionaat en butyraat middels fermentatie van voedingsvezels.^11,14,15 Deze vetzuren verbeteren de darmbarrièrefunctie, stimuleren hormonen als glucagon-achtig peptide 1 (GLP1) en peptide YY (PYY) en remmen ontstekingsprocessen. Daarnaast beïnvloedt de darmmicrobiota de productie van galzuren¹⁶, de opname van micronutriënten¹⁷ en het functioneren van het centrale zenuwstelsel via de zogenaamde darm-hersenas¹⁸, alsmede het verzadigingsgevoel, de energiebalans en de vetstofwisseling.¹⁹

Verstoringen in de samenstelling en functie van de darmmicrobiota kunnen tot gevolg hebben dat de diversiteit afneemt. Dit leidt tot verstoringen in metabole routes die hormoonregulatie, ontstekingsmodulatie en energiestofwisseling beïnvloeden. Een veranderde samenstelling van de darmmicrobiota, ook wel een dysbiose genoemd, wordt in verband gebracht met insulineresistentie en laaggradige ontstekingen, twee centrale mechanismen bij metabole aandoeningen.^20–23 Een verminderde aanmaak van KKVZ, verhoogde doorlaatbaarheid van de darmwand en verhoogde verplaatsing van bestanddelen uit de darm naar de bloedbaan liggen daaraan ten grondslag.

Darm en immuunactivatie

Een van de belangrijkste functies van de darm is het vormen van een selectieve barrière tussen de inhoud van de darm en de rest van het lichaam. Deze darmbarrière bestaat uit een slijmlaag, epitheellaag, tight junctions (celverbindingen tussen epitheelcellen) en immuuncellen. Bij een gezonde darm is deze barrière intact, laat selectief voedingsstoffen door naar het lichaam en voorkomt dat schadelijke stoffen het lichaam binnendringen. Darmbacteriën ondersteunen de slijmlaag en helpen bij het reguleren van ontstekingsprocessen. Een evenwichtige darmmicrobiota is essentieel voor het handhaven van een gezonde darmbarrière.²⁴

Bij dysbiose van de darmmicrobiota en schade aan de darmwand kan de doorlaatbaarheid van de darm toenemen. Hierdoor kunnen bacteriële onderdelen, zoals lipopolysacchariden (LPS) uit de celwand van gramnegatieve bacteriën, in de bloedbaan terechtkomen.²⁵ LPS activeren het immuunsysteem en leiden tot een toename van inflammatoire cytokinen zoals TNFα en IL6. Deze cytokinen spelen een cruciale rol in de ontstekingsreactie. De ontstekingsreactie kan echter uitmonden in chronische laaggradige ontstekingen bij voortdurende blootstelling aan LPS, zoals bij een verhoogde darmdoorlaatbaarheid. Dit draagt bij aan het ontstaan van insulineresistentie, ook wanneer de bloedsuikerwaarden nog normaal zijn. Daarom is het essentieel om een gezonde darmbarrière te behouden om zo chronische ontstekingen tegen te gaan.²⁶

Microbiële metabolieten

Korteketenvetzuren zijn bacteriële metabolieten die ontstaan uit fermentatie van voedingsvezels. Ze vormen een directe link tussen voeding, de darmmicrobiota en metabole gezondheid.^15,19,27 Butyraat voedt colonocyten (cellen die de binnenkant van de dikke darm bekleden), versterkt tight junctions en verhoogt de productie van mucines (slijmstoffen), wat bijdraagt aan een betere darmpermeabiliteit. Propionaat en acetaat stimuleren de afgifte van verzadigingshormonen zoals GLP1 en PYY, die eetlust verminderen en de glucoseregulatie verbeteren.¹⁹ Daarnaast spelen ze een rol bij vetzuuroxidatie in de lever en cholesterolregulatie. KKVZ beïnvloeden bovendien het immuunsysteem door ontstekingsprocessen te remmen via de activering van specifieke G-eiwitgekoppelde receptoren (GPR41 en GPR43) en bevorderen de ontwikkeling van regulatoire T-cellen (Tregs), die belangrijk zijn voor het behoud van de immuunbalans. Via al deze routes zijn KKVZ gunstig voor de metabole gezondheid.

Een effectieve vetvertering en vetstofwisseling is afhankelijk van galzuren. Primaire galzuren, die worden geproduceerd in de lever en afgegeven tijdens het eten om de afbraak van vetten te ondersteunen, worden door de darmmicrobiota omgezet in secundaire galzuren. Deze secundaire galzuren activeren specifieke (FXR-)receptoren op cellen in het hele lichaam om de opslag van vetten, de insulinegevoeligheid en het energieverbruik te reguleren.^28–31 Dit illustreert de belangrijke rol van darmmicroben in het behoud van een gezonde stofwisseling. Wanneer de samenstelling van de darmmicrobiota verstoord raakt (dysbiose), kunnen deze processen ontregeld worden, wat negatieve gevolgen kan hebben voor vetstofwisseling, insulinegevoeligheid en energieverbruik.

Endocrien en immunologisch

De relatie tussen metabole gezondheid en de darmmicrobiota is complex, maar wetenschappelijk goed onderbouwd. De darm wordt steeds meer erkend als een actief endocrien en immunologisch orgaan dat centrale metabole processen aanstuurt. De darm fungeert als een dynamisch orgaan dat via microbiële metabolieten en entero-endocriene signalen onze stofwisseling, immuunreacties en hormoonhuishouding stuurt. Dit biedt perspectief om via interventies die de darmmicrobiota beïnvloeden metabole ziektes te voorkomen of te behandelen.

Entero-endocriene cellen

Entero-endocriene cellen zijn gespecialiseerde cellen in het darmepitheel die een belangrijke rol spelen in de regulatie van de stofwisseling, eetlust en vertering. Ze reageren actief op bacteriële metabolieten zoals KKVZ, indolen (organische verbindingen die ontstaan bij de afbraak van tryptofaan) en secundaire galzuren. Deze interactie regelt de afgifte van hormonen zoals GLP1, PYY en CCK (cholecystokinine), die essentieel zijn voor verzadiging, glucosehomeostase en vetopslag.^32–35

Immunologische balans

Darmbacteriën spelen een cruciale rol in het reguleren van ons immuunsysteem. Ze zorgen ervoor dat het lichaam onderscheid kan maken tussen schadelijke indringers en onschuldige stoffen (immuuntolerantie), waardoor een gezonde immunologische balans wordt behouden. Ze stimuleren immunologische tolerantie via onder meer Toll-Like Receptors (TLRs), receptoren die functioneren als een soort antenne voor het aangeboren immuunsysteem.^36,37 Na (milde) activatie van de TLRs geven ze een signaal af dat leidt tot een passende immuunreactie: ontstekingsbevorderend of juist ontstekingsremmend. Als er sprake is van een verhoogd doorlaatbare darmbarrière en LPS in de bloedcirculatie terechtkomen, worden de TLRs sterk geactiveerd door LPS. Dit leidt tot laaggradige ontstekingen en verstoring van metabole processen.^38–40

Metabole functies

Een recente, grootschalige cohortstudie⁴¹ met negenduizend deelnemers naar de rol van de darmmicrobiota in metabole gezondheid legde 145 unieke bacteriële routes bloot die significant gecorreleerd waren met een of meer metabole parameters, zoals glucose, lichaamssamenstelling, vetmassa en leverfunctie. Er werden maar liefst 87.678 unieke bacteriële families gevonden die significant geassocieerd waren met ten minste één metabole parameter. De meeste associaties die werden gevonden, waren negatief, wat betekent dat meer bacteriële diversiteit gepaard ging met betere waarden van metabole parameters. Dit patroon komt overeen met eerdere bevindingen, waarbij de diversiteit van de darmmicrobiota omgekeerd geassocieerd was met obesitas, insulineresistentie en dyslipidemie.

Leefstijl

Wetenschappelijk onderzoek geeft steeds meer inzicht in de interacties tussen de darmmicrobiota en het metabolisme. Interventies gericht op het verbeteren van de darmmicrobiota verbeteren ook het metabolisme. Onze darmgezondheid wordt in hoge mate beïnvloed door leefstijlfactoren zoals voeding, beweging, slaap en stressmanagement.^42–44

Een vezelrijk voedingspatroon, rijk aan groenten, fruit en fermenteerbare koolhydraten, bevordert de groei van gunstige bacteriën en verhoogt de productie van korteketenvetzuren. Daarentegen leidt een dieet vol bewerkte voeding, suikers, alcohol en kunstmatige additieven tot dysbiose en inflammatie. Interventies zoals intermittent fasting of een mediterraan dieet zijn in verband gebracht met een verbeterde darmmicrobiota en verminderde insulineresistentie.

Regelmatige fysieke activiteit bevordert de microbiële diversiteit in de darm. Zelfs matige beweging, zoals wandelen, draagt al bij aan een gunstiger darmmilieu.

Stress is een fysiologische trigger voor een verhoogde doorlaatbaarheid van de darm. Chronische stress en daarmee chronisch verhoogde permeabiliteit van de darm leidt echter tot meer LPS, toxinen en andere ongewenste indringers in de bloedbaan. Dit vergroot laaggradige ontstekingen. Slechte slaap vermindert de microbiële stabiliteit.

Een integrale leefstijlbenadering, die voeding, beweging, slaap en stressreductie combineert, is essentieel voor zowel preventie als behandeling van metabole aandoeningen. Darmgezondheid en metabole gezondheid versterken elkaar wederzijds en zijn alleen duurzaam en blijvend te herstellen als de leefstijl meeverandert.

Probiotica

Probiotica zijn levende micro-organismen die, wanneer ze in voldoende hoeveelheden worden ingenomen, een positief effect kunnen hebben op de gezondheid.⁴⁵ Ze worden steeds vaker onderzocht als behandeling voor metabole aandoeningen zoals diabetes mellitus type 2. Probiotica verbeteren de darmbarrière, verminderen ontstekingen en ondersteunen het immuunsysteem, wat leidt tot een betere insulinegevoeligheid, lagere bloedsuikerspiegels en verbeterde vetstofwisseling. Verschillende meta-analyses bevestigen dat probiotica gunstige effecten hebben op onder andere HbA1c, bloeddruk, cholesterol en BMI bij mensen met metabole aandoeningen.^46–55 Hierdoor zijn probiotica een veelbelovende strategie ter ondersteuning van de metabole gezondheid.

Multispecies probiotica (probiotica die meerdere stammen bevatten) blijken effectiever dan monostrain (probiotica met één stam) varianten.⁵⁵ Ook is het goed om zich te realiseren dat hoewel probiotische stammen dezelfde naam kunnen hebben, dit niet per definitie betekent dat ze over dezelfde eigenschappen en werking beschikken. De effecten van probiotica zijn uniek en stamspecifiek. Om probiotica zo effectief mogelijk te laten zijn, moeten stammen worden geselecteerd met de juiste eigenschappen en functies, zoals het versterken van de darmbarrière of het moduleren van het immuunsysteem, die het specifieke gezondheidsprobleem kunnen beïnvloeden. Dit benadrukt het belang van het inzetten van goed onderbouwde en doelgericht samengestelde probiotische producten.

Tot besluit

De huidige wetenschappelijke inzichten wijzen in één richting: wie de darmen geneest, ondersteunt het metabolisme. In een tijd waarin chronische leefstijlaandoeningen wereldwijd in rap tempo toenemen, biedt deze kennis een waardevol aanknopingspunt. De toekomst van metabole geneeskunde ligt letterlijk in de buik. 

Dit artikel is een bijdrage van Stichting Winclove Wetenschap. Lees meer op www.winclovewetenschap.nl.