LDL-cholesterol als metabole en cardiovasculaire factor
LDL-cholesterol als metabole en cardiovasculaire factor

De medische wereld beschouwt cholesterol en vooral LDL-cholesterol als primaire oorzaak van het dichtslibben van de bloedvaten, en dus van hart- en vaatziekte. In deze bijdrage plaatsen we enkele kanttekeningen bij LDL-cholesterol als primordium van hartziekte en gaan we op zoek naar connecties met andere metabole factoren. Vervolgens wordt een groot gamma aan natuurlijke LDL-verlagers geëvalueerd.

Schijnbaar van belang voor leven of dood is cholesterol een huishoudbegrip geworden. Zelden is het om cholesterol zelf te doen, maar draait het rond de verpakking. Triglyceriden en cholesterol worden samen met lipoproteïnen en apolipoproteïnen geassembleerd tot transporteerbare partikels, zoals daar zijn: low-density (LDL), very low-density (vLDL), high-density lipoproteins (HDL), Lp(a) en chylomicronen. HDL staat bekend als het ‘goede’ (anti-atherogeen) en LDL als het ‘slechte’ (pro-atherogeen) cholesterol.1

Farmacotherapie is er nog niet in geslaagd om HDL te verhogen zonder bijwerking.2 Terwijl LDL nog steeds de belangrijkste cholesterolmarker is in de praktijk, bestaan ook small dense LDL (sdLDL), LDL-partikelaantal en non-HDL-cholesterol.2 SdLDL zou bijvoorbeeld een betere cardiovasculaire marker zijn dan het klassieke LDL-niveau, omdat ze gemakkelijker de vaatwand binnendringen.

Verder kunnen apolipoproteïnen als marker fungeren. Vergeleken met LDL is ApoB100 een superieure indicator voor het cardiovasculaire risico.10,11 ApoB100 zit onder andere in vLDL.12 vLDL kan verder ingedeeld worden in vijf subcategorieën, van very small vLDL- tot extremely large vLDL-partikels.13 Ook daaruit zullen onderzoekers ooit een preciezer risicoprofiel kunnen afleiden.

Goede marker voor hartziekte?

Jager-verzamelaars lijken geen last te hebben van afwijkende cholesterolwaarden (dyslipidemie).3

Volgens The Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study zijn hoge bloeddruk en ongezonde voeding grotere cardiovasculaire risicofactoren dan verhoogde LDL.4 Geschat wordt dat LDL een zwaardere cardiovasculaire risicofactor is dan fijnstof, roken, hoge glucosespiegel of hoge BMI, maar helemaal zeker zijn we daar niet van. Want wanneer gekeken wordt naar het aantal gezonde levensjaren dat een risicofactor voor zich opeist, dan lijkt LDL minder belangrijk te zijn dan respectievelijk luchtvervuiling, hoge bloeddruk, roken, ongezonde voeding, hoge glucosespiegel en hoge BMI, en even belangrijk als nierdisfunctie.

In de Prospective Urban Rural Epidemiology-studie gedaan in 21 landen kwamen onderzoekers tot de vaststelling dat non-HDL-cholesterol niet geassocieerd was met sterfte, wel met hart- en vaatziekte.5 Als cardiovasculaire marker weegde ze iets zwaarder door dan binnenluchtvervuiling, roken, slechte voeding, BMI en diabetes.

Daarbij komt nog dat een lage LDL vanuit epidemiologisch perspectief ook ongunstig kan uitvallen. Een Deense bevolkingsstudie vond 140 mg/dl het ‘ideale’ niveau,6 vermoedelijk omdat een lage LDL een gevolg kan zijn van ziekte. Voor de onderzoekers is de zaak daarmee nog niet opgehelderd.

Hoewel er in de Cooper Center Longitudinal Study een significant verband gevonden werd voor LDL en hartsterfte (idem voor non-LDL, dat onafhankelijk bleek van LDL), bleek dat niet het geval te zijn voor all-cause sterfte.7 Ook Portugese onderzoekers benadrukken de beperkingen van LDL om het hartrisico in te schatten.8 LDL is weliswaar sterk geassocieerd met non-HDL, apoB en geoxideerd LDL, maar inclusie van die drie markers kunnen een accuratere inschatting toelaten. Andere onderzoekers stellen dat LDL bij patiënten met het metabool syndroom (metS) vaak normaal is, al dan niet dankzij behandeling, maar dat apoB en non-HDL onbehandeld blijven.9

Cholesterolverlagers

Cholesterol is maar een schakeltje in het preventieverhaal van hartziekte en -sterfte, waar stevig op ingezet wordt. In Ierland en Denemarken is twee derde van alle statinegebruikers geen hartpatiënt, dat wil zeggen: ze nemen een statine ter primaire preventie.14 Het nut van statine ter primaire preventie is nog altijd niet erg duidelijk.15 Het helpt cardiovasculaire majeure voorvallen en vasculaire sterfte te verminderen, maar vermindering van all-cause sterfte blijft vaak insignificant. Dat geldt ook voor intensieve cholesterolverlaging. Het beschermt hartpatiënten tegen het krijgen van een infarct, maar niet tegen sterfte, zelfs niet tegen hartsterfte (dit geldt dus voor patiënten die al een statine nemen).16 Zo ook bij diabetici die een statine nemen: zij krijgen minder hartvoorvallen, maar gaan niet minder snel sterven.17

Een gelijkaardig resultaat was er voor de combinatie van ezetimibe en statine, die het risico op een hartziekte verlaagt, maar niet het sterfterisico.18 De uitkomst van een recente analyse spreekt boekdelen: vermindering van all-cause- en hartsterfte is niet gerelateerd aan LDL-reductie, aan de LDL-beginwaarde of aan de bereikte LDL-waarde. De onderzoekers besluiten dat het nut van LDL-verlagers bescheiden is in vergelijking met tijdige revascularisatie, antitrombosetherapie, behandeling van het linkerventrikel, rookstop, regelmatige beweging en preventie van obesitas.

Het algemene number-to-treat, het aantal patiënten dat je moet behandelen om één sterfgeval te voorkomen, bedroeg op basis van een meta-analyse met 323.000 deelnemers 754.19 ‘Identificatie van patiëntgroepen die het meest baat hebben bij LDL-reductie, is nodig’, besluiten de auteurs.

Byrne et al. schreven in het JAMA Internal Medicine: ‘Een stellige associatie tussen absolute reducties in LDL-niveaus en individuele klinische uitkomsten werd niet vastgesteld.’20

Het belang van LDL is dus relatief en het effect van cholesterolverlagers valt soms tegen. Statinen zijn meer dan cholesterolverlagers: ze verlagen ook C-reactief proteïne (CRP)21 en D-dimeer (bloedklonters)22,23 en verhogen het gunstige adiponectine24 (hoewel ze diabetes kunnen veroorzaken25). Statinen verlagen Lp(a) niet – een onafhankelijke cholesterolgerelateerde risicofactor –, maar de nieuwere cholesterolverlager PCSK9-i doet dat wel.26,27 Cholesteroltherapie kan dus veel gerichter ingezet worden.

Metabool syndroom

Cholesterol mogen we verder niet minimaliseren. Non-HDL-cholesterol (totaal cholesterol minus HDL) is innig verbonden met het metabool syndroom. Iemand met een hoge non-HDL heeft een drie keer grotere kans op een metS-diagnose, aldus een meta-analyse met 17.860 deelnemers.28 Een Spaanse doorsnede-studie kwam met een gelijkaardige waarneming29 en recenter kwam er bevestiging van een Iraanse bevolkingsstudie waarin bijna 4.700 deelnemers gedurende tien jaren opgevolgd werden.30 De sterkste risicofactor voor metabool syndroom bleek tailleomtrek te zijn, gevolgd door non-HDL.

Chinese onderzoekers deden een interessante waarneming bij 60.800 volwassenen.31 Het aantal metS-patiënten lag 37 keer hoger in de kwintielgroep met de hoogste waarde voor remnant cholesterol, dat is de restcholesterol die niet in LDL- of HDL-partikels zit. Uit die cholesterolfractie kunnen de atherogene sdLDL-partikels ontstaan. Bij Spaanse volwassenen kon geen epidemiologisch verband gevonden worden tussen ernstige hartvoorvallen en LDL, maar wel met de rest-cholesterol.32

Rest-cholesterol zou de hoeveelheid triglyceride-rijke lipoproteïne in het bloed weerspiegelen.33 Omdat de lever te veel vLDL moet produceren, stapelen de restjes van partikels zich op. Ze bevatten vier keer meer cholesterol dan LDL-partikels en ze zijn klein genoeg om in de endotheelbarrière verzeild te raken. Ze kunnen direct opgenomen worden door macrofagen, iets dat voor LDL-partikels niet het geval is. Een opvallende bevinding van Deense onderzoekers was dat rest-cholesterol CRP (causaal) verhoogt,34 en LDL niet, al was LDL wel causaal geassocieerd met ischemische hartziekte ‘zonder inflammatie’.

Zelfs bij volwassenen met familiale hypercholesterolemie blijkt cholesterol relatief te zijn.35 Aanwezigheid van metS verdubbelt bij hen het risico op atherosclerose en verviervoudigt het risico op hartinfarct of hartsterfte.

Inflammatie

Bovenal is hart- en vaatziekte een inflammatoire ziekte.36-38 Een hartinfarct kan ook optreden bij normale LDL-niveaus.39 Bijna de helft van mannen en vrouwen met genetisch verhoogde cholesterol ontwikkelt géén hart- of vaatziekte.39 Bijna elke stap in het complexe proces van atherosclerose staat onder controle van een inflammatoire speler, zoals endotheeldisfunctie, aanhechting van leukocyten, oxidatie van fosfolipiden en LDL (dat daardoor snel opgenomen wordt door macrofagen), toll-like receptoren en vele andere receptoren, het NLRP3-immuuncomplex, anti-inflammatoire Treg-cellen en pro-inflammatoire Th17-cellen, B-cellen en neutrofielen.36,39 Inflammatie is bovendien verantwoordelijk voor de gebrekkige afvoer van het overtollige cholesterol en voor het laag houden van HDL.39 Sommige auteurs gaan zo ver dat ze inflammatie zien als oorzaak van elke toename van serumcholesterol.36 Studies tonen aan dat hsCRP een sterkere voorspeller is dan LDL voor een volgend cardiovasculair accident.39 Maar het omgekeerde zou ook kunnen kloppen: hypercholesterolemie drijft inflammatie.39 Een voorbeeld zijn mannen en vrouwen met familiale hypercholesterolemie, bij wie immuuncellen actiever zijn dan normaal.39 De meest schadelijke lipoproteïnen, denk aan vLDL, zijn ook de meest inflammatoire.40

Toch blijkt uit een meta-analyse dat tussen hsCRP en LDL geen significante correlatie bestaat en dat het effect van statinen op CRP losstaat van LDL-verlaging.39 De relatie tussen inflammatie en cholesterol is dus complex.

Leefstijl algemeen

In klinische studies verlaagt leefstijl cholesterol maar erg moeizaam.41 Onderzoekers zien een kleine daling in totaal cholesterol gedurende het eerste jaar, maar op langere termijn vervaagt dat effect.42 Meestal betrof de interventie beweging (onder supervisie) en voedingsadviezen, maar voor deelnemers is het erg moeilijk om het opgelegde protocol vol te houden.

Het mediterraan dieet slaagde volgens twee trials erin om metS-patiënten in remissie te brengen.43 Daling in totaal cholesterol bedroeg volgens een andere meta-analyse 5,4 tot 8,9 mg/dl.43 Een ander review heeft het over een 8,2 mg/dl-daling in LDL maar zag weinig verschil in non-HDL of geoxideerd LDL.44 Zo’n daling in LDL is weinig vergeleken met het effect van cholesterolverlagers. Toch brengen mediterrane interventies het cardiovasculaire risico soms met 40% omlaag.

Ultrabewerkte voeding verhoogt LDL volgens de epidemiologie.45 Calorierestrictie zou volgens de CALERIE-studie LDL verlagen met bijna 10 mg/dl.46 Vasten beperkt in de tijd heeft een veel minder groot effect (2,7 mg/dl).47 Veganistische voeding heeft een gelijkaardig positief effect volgens een meta-analyse met slechts 342 deelnemers.48

Beweging kan ook de bloedlipiden gunstig beïnvloeden, maar de resultaten zijn niet eenduidig. Zo verlagen aerobe oefeningen LDL bij deelnemers met overgewicht (16 mg/dl).49 Bij sedentaire, oudere of prediabetische deelnemers heeft beweging geen significant effect.50-52 Type en intensiteit verklaren de wisselvallige effecten, overigens in studies met kleine aantallen deelnemers.

Voedingsmiddelen

Kleine LDL-reducties zijn te behalen met soja, tomaten, lijnzaad, amandelen, peulvruchten, hazelnoten, walnoten en volkorenvoeding. Suiker geeft een kleine toename. De beste evidentie is er voor koolzaadolie (canola) wanneer 17% van de energie-inname (het liefst verzadigde vetten) erdoor vervangen wordt. Olijfolie heeft minder effect op cholesterol dan oliezuurrijke canola, maar de klinische relevantie hiervan is twijfelachtig.53 Verder werd aangetoond dat een mediterrane voeding rijk aan vierge olijfolie nieuwe hartvoorvallen kan voorkomen, vergeleken met vetarme voeding.54

Visolie

Volgens onderzoekers van het Linus Pauling Institute verlagen amandelen als tussendoortje (58 g per dag) LDL.55 Bij 11 van de 38 deelnemers bedroeg de LDL-daling minstens 22 mg/dl.

Vezels

Volgens Iraanse onderzoekers verlagen oplosbare vezels LDL met gemiddeld 8,3 mg/dl.56 Ze baseren zich daarvoor op 181 trials met 14.500 deelnemers. Een daling in apoB werd ook gevonden. Ook zijn er reviews met positieve effecten voor psyllium,57 konjac glucomannaan,58 bètaglucanen uit haver59 en gerst60 (10-17 mg/dl). Ook twee appels per dag (8,5 g vezel waarvan 3,7 g oplosbaar) verlagen LDL met 6,5 mg/dl.61

Nutriënten

Vitamine C verlaagt het totaal cholesterolniveau niet bij patiënten met diabetes volgens een meta-analyse.62 Mogelijk heeft vitamine C wel effect bij jongere diabetespatiënten, bij doses lager dan 1.000 mg per dag of na langere behandelduur (meer dan twaalf weken). Het zou nog beter onderzocht moeten worden.

De effecten van omega-3 op LDL zijn inconsistent: algemeen geen daling van LDL, wel een stijging van HDL.63 Omega-3-vetzuren uit visolie verlagen het totaal cholesterol bij metS-patiënten, maar niet LDL. Wanneer gekeken wordt naar de vetzuren apart, dan blijkt EPA cholesterolverlagend te zijn (5 mg/dl) maar DHA cholesterolverhogend, weliswaar bij metS-patiënten.64 Volgens een recente meta-analyse beschermen EPA en DHA tegen hart- en vaatziekte en neemt het effect toe met de dosis.65

Zink zou LDL (8,8 mg/dl) verlagen en HDL (4,9 mg/dl) verhogen.66 Magnesium verhoogt mogelijk HDL.67 Carnitine verlaagt LDL bij bepaalde patiëntgroepen, zoals diabetici,68 terwijl voor PCOS-patiënten de situatie onduidelijk is.69,70

Co-enzym Q10 verlaagt LDL met 3 mg/dl volgens een meta-analyse met 2.800 deelnemers.71

Fyto

Extract van rodegistrijst bevat in feite statine en is dus een sterke LDL-verlager (15-25%).72 Aan het extract zijn ook bijwerkingen verbonden. Niacine is een oude cholesterolverlager, maar het is nog twijfelachtig of het hartziekte kan voorkomen.73,74

Artisjokextract verlaagt LDL met 15 mg/dl volgens een meta-analyse met 702 deelnemers.75 Nigella sativa heeft bij type 2-diabetici zo mogelijk een nog sterker effect (19,5 mg/dl).76 Een review bevestigt dat knoflook bij volwassenen LDL verlaagt (5,9 mg/dl) en HDL-cholesterol verhoogt (2 mg/dl).82

Berberine verlaagt LDL met 11,6-14,7 mg/dl.77,78 Granaatappel (schilextract) verlaagt LDL bij patiënten met leververvetting (9 mg/dl) en verhoogt HDL (5 mg/dl).79 Bij andere deelnemers zou er geen effect zijn van granaatappel op LDL.80

De schors van de balsemboom (Commiphora mukul) is een ayurvedisch ingrediënt dat volgens een review de LDL blijkt te verlagen met 19 mg/dl/.81

Ginkgo-extract zou ook kunnen bijdragen aan een gezonder cholesterolniveau, bijvoorbeeld ter aanvulling van statinen (12 mg/dl)83 en ook van Salvia miltiorrhiza is dat aangetoond.84 Het effect van ginseng op LDL is eerder beperkt, maar mogelijk lag dat aan de (te gezonde?) testgroepen.85

De polyfenolen uit chocolade zouden ook statinen aanvullen. Ze brengen de LDL verder omlaag en, in tegenstelling tot statinen, ook de non-HDL. Ze verminderen ook het aantal LDL-partikels. De studie telde slechts 19 deelnemers met metS, die 50 mg epicatechine namen.86

Op basis van acht trials berekenden onderzoekers dat curcumine de HDL gemiddeld met 5 mg/dl verhoogt bij metS-deelnemers.87 De heterogeniteit lag hoog, wat betekent dat het effect erg variabel is. Een andere meta-analyse houdt het op een HDL-toename van 1,8 mg/dl en een LDL-verlaging van 4,9 mg/dl.88

Bergamot zou LDL behoorlijk kunnen verlagen, met een toename van HDL met 5,8 mg/dl.89 Teleurstellend dan weer waren de resultaten van een studie waarin de combinatie getest werd van extract van bergamot en artisjok, aangevuld met hydroxytyrosol en plantensterolen.90 Dat nutraceutical verlaagde de LDL niet bij volwassenen met licht verhoogd cholesterol.

Voor overige stoffen: zie tabel 1 hieronder.

Wat moeten we van LDL vinden?

LDL blinkt niet uit tussen de andere cardiovasculaire risicofactoren. We hebben nog steeds geen duidelijk antwoord op de vraag wie baat heeft bij LDL-therapie. Wellicht lopen er mensen rond die geen LDL-reductie behoeven, even goed als er mensen zijn van wie aderen dichtslibben bij de minste LDL-toename.

De industrie is mee verantwoordelijk voor de verwarring. Industrie-gesponsorde trials pakken vaker uit met gunstige resultaten dan niet-gesponsorde.103 Volgens Naci et al. gaat dit net niet op voor statinen, waarvoor niet-gesponsorde onderzoeken dezelfde effectomvang zouden rapporteren.104 Een kostenefficiëntie-analyse gesponsord door de industrie heeft wel dubbel zo vaak een positief resultaat dan een niet-gesponsorde analyse.105

Dus waarom zou je voeding, (fyto)nutriënten of supplementen nemen om de cholesterol te verlagen?

Ten eerste kun je een LDL-verlaging nog steeds als iets gunstigs zien, wanneer een nutriënt dit zonder bijwerking kan realiseren. LDL blijft tenslotte een risicomarker.

Ten tweede is van belang dat in dit overzicht essentiële informatie weggelaten is. Vele van de bovengenoemde interventies hebben andere metabole effecten, bijvoorbeeld op de bloeddruk, op ontsteking, endotheelfunctie of suikerspiegel. Supplementen hebben op dat vlak een groot potentieel. Nadeel blijft dat van voedingsstoffen bewezen klinische resultaten zoals minder hart- en vaatziekte zelden beschikbaar zijn. 

Voeding
Joost Meeusen
bio-ingenieur en wetenschapsjournalist
Joost Meeusen
Referenties
  1. Feingold KR. Introduction to Lipids and Lipoproteins. [Updated 2024 Jan 14]. In: Feingold KR, Ahmed SF, Anawalt B, et al., editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK305896
  2. Wolska A, Remaley AT. Measuring LDL-cholesterol: what is the best way to do it? Curr Opin Cardiol. 2020 Jul;35(4):405-411.
  3. Raichlen DA, Pontzer H, Harris JA, et al. Physical activity patterns and biomarkers of cardiovascular disease risk in hunter-gatherers. Am J Hum Biol. 2017 Mar;29(2).
  4. Vaduganathan M, Mensah G, Turco J, et al. The Global Burden of Cardiovascular Diseases and Risk: A Compass for Future Health. JACC. 2022 Dec, 80 (25) 2361–2371.
  5. Yusuf S, Joseph P, Rangarajan S, et al. Modifiable risk factors, cardiovascular disease, and mortality in 155 722 individuals from 21 high-income, middle-income, and low-income countries (PURE): a prospective cohort study. Lancet. 2020 Mar 7;395(10226):795-808.
  6. 6. Johannesen CDL, Langsted A, Mortensen MB, et al. Association between low density lipoprotein and all cause and cause specific mortality in Denmark: prospective cohort study. BMJ. 2020 Dec 8;371:m4266. Erratum in: BMJ. 2021 Feb 12;372:n422.
  7. Abdullah SM, Defina LF, Leonard D, et al. Long-Term Association of Low-Density Lipoprotein Cholesterol With Cardiovascular Mortality in Individuals at Low 10-Year Risk of Atherosclerotic Cardiovascular Disease. Circulation. 2018 Nov 20;138(21):2315-2325.
  8. Fonseca L, Paredes S, Ramos H, et al. Apolipoprotein B and non-high-density lipoprotein cholesterol reveal a high atherogenicity in individuals with type 2 diabetes and controlled low-density lipoprotein-cholesterol. Lipids Health Dis. 2020; 19(1):127.
  9. Witt C, Renfroe LG, Lyons TS. Discordance between serum cholesterol concentration and atherogenic lipoprotein particle number in people with metabolic disease: A systematic review. Diabetes Obes Metab. 2025 Jun;27(6):2940-2954.
  10. Qiao YN, Zou YL, Guo SD. Low-density lipoprotein particles in atherosclerosis. Front Physiol. 2022 Aug 30;13:931931.
  11. Carr SS, Hooper AJ, Sullivan DR, et al. Non-HDL-cholesterol and apolipoprotein B compared with LDL-cholesterol in atherosclerotic cardiovascular disease risk assessment. Pathology. 2019; 51(2):148-154.
  12. Burks KH, Stitziel NO, Davidson NO. Molecular Regulation and Therapeutic Targeting of VLDL Production in Cardiometabolic Disease. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2025;19(1):101409.
  13. Hartley A, Santos Ferreira DL, Anderson EL, et al. Metabolic profiling of adolescent non-alcoholic fatty liver disease. Wellcome Open Res. 2019 Sep 19;3:166.
  14. Byrne P, Cullinan J, Smith SM. Statins for primary prevention of cardiovascular disease BMJ 2019; 367 :l5674.
  15. Byrne P, Cullinan J, Smith A, et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease: an overview of systematic reviews. BMJ Open 2019;9:e023085.
  16. Wu XD, Ye XY, Liu XY, et al. Benefits of intensive lipid-lowering therapies in patients with acute coronary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Ann Med. 2024 Dec;56(1):2389470.
  17. Yang XH, Zhang BL, Cheng Y, et al. Statin use and the risk of CVD events, stroke, and all-cause mortality in patients with diabetes: A systematic review and meta-analysis. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2022; 32(11):2470-2482.
  18. de Oliveira Almeida G, Balieiro C, Bertoli ED, et al. Cardiovascular benefits of statin plus ezetimibe combination therapy versus statin monotherapy in acute coronary syndrome: a meta-analysis of randomized controlled trials. Coron Artery Dis. 2025 Jan 1;36(1):9-17.
  19. Ennezat PV, Guerbaai RA, Maréchaux S, et al. Extent of Low-density Lipoprotein Cholesterol Reduction and All-cause and Cardiovascular Mortality Benefit: A Systematic Review and Meta-analysis. J Cardiovasc Pharmacol. 2023 Jan 1;81(1):35-44.
  20. Byrne P, Demasi M, Jones M, et al. Evaluating the Association Between Low-Density Lipoprotein Cholesterol Reduction and Relative and Absolute Effects of Statin Treatment: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Intern Med. 2022 May 1;182(5):474-481. Erratum in: JAMA Intern Med. 2022 May 1;182(5):579.
  21. He WB, Ko HTK, Curtis AJ, et al. The Effects of Statins on Cardiovascular and Inflammatory Biomarkers in Primary Prevention: A Systematic Review and Meta-Analysis. Heart Lung Circ. 2023 Aug;32(8):938-948.
  22. Sahebkar A, Serban C, Mikhailidis DP, et al. Association between statin use and plasma D-dimer levels. A systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Thromb Haemost. 2015 Aug 31;114(3):546-57.
  23. Hansen ES, Rinde FB, Edvardsen MS, et al. Elevated plasma D-dimer levels are associated with risk of future incident venous thromboembolism. Thromb Res. 2021 Dec;208:121-126.
  24. Chruściel P, Sahebkar A, Rembek-Wieliczko M, et al. Impact of statin therapy on plasma adiponectin concentrations: A systematic review and meta-analysis of 43 randomized controlled trial arms. Atherosclerosis. 2016 Oct;253:194-208.
  25. Masson W, Lobo M, Barbagelata L, et al. Statins and new-onset diabetes in primary prevention setting: an updated meta-analysis stratified by baseline diabetes risk. Acta Diabetol. 2024 Mar;61(3):351-360.
  26. Amaritei O, Mierlan OL, Gutu C, et al. Lipoprotein(a): Assessing the Current Knowledge and Gaps in Screening and Treatment-A Narrative Review. J Cardiovasc Dev Dis. 2025 Apr 26;12(5):169.
  27. Rivera FB, Cha SW, Linnaeus Louisse C, et al. Impact of Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Inhibitors on Lipoprotein(a): A Meta-Analysis and Meta-Regression of Randomized Controlled Trials. JACC Adv. 2025 Jan 10;4(2):101549.
  28. Mardi P, Abdi F, Ehsani A, et al. Is non-high-density lipoprotein associated with metabolic syndrome? A systematic review and meta-analysis. Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Sep 13;13:957136.
  29. Wang S, Tu J, Pan Y. Threshold Effects in the Relationship Between Serum Non-High-Density Lipoprotein Cholesterol and Metabolic Syndrome. Diabetes Metab Syndr Obes. 2019; 12:2501-2506.
  30. Vazirian F, Darroudi S, Rahimi HR, et al. Non-HDL cholesterol and long-term follow-up outcomes in patients with metabolic syndrome. Lipids Health Dis. 2023; 22(1):165.
  31. Zou Y, Kuang M, Zhong Y, et al. Remnant cholesterol can identify individuals at higher risk of metabolic syndrome in the general population. Sci Rep. 2023 Apr 12;13(1):5957.
  32. Castañer O, Pintó X, Subirana I, et al. Remnant Cholesterol, Not LDL Cholesterol, Is Associated With Incident Cardiovascular Disease. J Am Coll Cardiol. 2020 Dec 8;76(23):2712-2724.
  33. Zhao Y, Zhuang Z, Li Y, et al. Elevated blood remnant cholesterol and triglycerides are causally related to the risks of cardiometabolic multimorbidity. Nat Commun. 2024; 15(1):2451.
  34. Varbo A, Benn M, Tybjærg-Hansen A, et al. Elevated remnant cholesterol causes both low-grade inflammation and ischemic heart disease, whereas elevated low-density lipoprotein cholesterol causes ischemic heart disease without inflammation. Circulation. 2013 Sep 17;128(12):1298-309.
  35. Paquette M, Bernard S, Cariou B, et al. Metabolic syndrome predicts cardiovascular risk and mortality in familial hypercholesterolemia. J Clin Lipidol. 2023 May-Jun;17(3):376-383.
  36. Fan J, Watanabe T. Atherosclerosis: Known and unknown. Pathol Int. 2022 Mar;72(3):151-160.
  37. Attiq A, Afzal S, Ahmad W, et al. Hegemony of inflammation in atherosclerosis and coronary artery disease. Eur J Pharmacol. 2024 Mar 5;966:176338.
  38. Feingold KR, Grunfeld C. Effect of Inflammation and Infection on Lipids and Lipoproteins. 2025 Jun 18. In: Feingold KR, Ahmed SF, Anawalt B, et al., editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000–.
  39. Gallo A, Le Goff W, Santos RD, et al. Hypercholesterolemia and inflammation-Cooperative cardiovascular risk factors. Eur J Clin Invest. 2025; 55(1):e14326 doi:10.1111/eci.14326.
  40. Welty FK, Alfaddagh A, Elajami TK. Targeting inflammation in metabolic syndrome. Transl Res. 2016; 167(1):257-80.
  41. Castro-Barquero S, Ruiz-León AM, Sierra-Pérez M, et al. Dietary Strategies for Metabolic Syndrome: A Comprehensive Review. Nutrients. 2020 Sep 29;12(10):2983.
  42. Bergum H, Sandven I, Klemsdal TO. Long-term effects (> 24 months) of multiple lifestyle intervention on major cardiovascular risk factors among high-risk subjects: a meta-analysis. BMC Cardiovasc Disord. 2021; 21(1):181.
  43. Esposito K, Maiorino MI, Bellastella G, et al. A journey into a Mediterranean diet and type 2 diabetes: a systematic review with meta-analyses. BMJ Open. 2015 Aug 10;5(8):e008222.
  44. Papadaki A, Nolen-Doerr E, Mantzoros CS. The Effect of the Mediterranean Diet on Metabolic Health: A Systematic Review and Meta-Analysis of Controlled Trials in Adults. Nutrients. 2020 Oct 30;12(11):3342.
  45. Poti JM, Braga B, Qin B. Ultra-processed Food Intake and Obesity: What Really Matters for Health-Processing or Nutrient Content? Curr Obes Rep. 2017 Dec;6(4):420-431.
  46. Kraus WE, Bhapkar M, Huffman KM, et al. 2 years of calorie restriction and cardiometabolic risk (CALERIE): exploratory outcomes of a multicentre, phase 2, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Sep;7(9):673-683.
  47. Panagiotou K, Stefanou G, Kourlaba G, et al. The Effect of Time-Restricted Eating on Cardiometabolic Risk Factors: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients. 2024 Oct 30;16(21):3700.
  48. Kashyap A, Mackay A, Carter B, et al. Investigating the Effectiveness of Very Low-Calorie Diets and Low-Fat Vegan Diets on Weight and Glycemic Markers in Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients. 2022 Nov 17;14(22):4870.
  49. Chen Z, Zhou R, Liu X, et al. Effects of Aerobic Exercise on Blood Lipids in People with Overweight or Obesity: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Life (Basel). 2025 Jan 24;15(2):166.
  50. Guo L, Wang C. The effect of exercise on cardiovascular disease risk factors in sedentary population: a systematic review and meta-analysis. Front Public Health. 2025 May 15;13:1470947.
  51. Kuhle CL, Steffen MW, Anderson PJ, et al. Effect of exercise on anthropometric measures and serum lipids in older individuals: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2014 Jun 13;4(6):e005283.
  52. Zhang H, Guo Y, Hua G, et al. Exercise training modalities in prediabetes: a systematic review and network meta-analysis. Front Endocrinol (Lausanne). 2024 Feb 19;15:1308959.
  53. Schoeneck M, Iggman D. The effects of foods on LDL cholesterol levels: A systematic review of the accumulated evidence from systematic reviews and meta-analyses of randomized controlled trials. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2021 May 6;31(5):1325-1338.
  54. Delgado-Lista J, Alcala-Diaz JF, Torres-Peña JD, et al. Long-term secondary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet and a low-fat diet (CORDIOPREV): a randomised controlled trial. Lancet. 2022 May 14;399(10338):1876-1885.
  55. Beaver LM, Leonard SW, Uesugi SL, et al. Beneficial changes in total cholesterol, LDL-C, biomarkers of intestinal inflammation, and vitamin E status in adults with metabolic syndrome consuming almonds as snack foods: a randomized controlled clinical trial. Nutr Res. 2025; 139:50-65.
  56. Ghavami A, Ziaei R, Talebi S, et al. Soluble Fiber Supplementation and Serum Lipid Profile: A Systematic Review and Dose-Response Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Adv Nutr. 2023 May;14(3):465-474.
  57. Jovanovski E, Yashpal S, Komishon A, et al. Effect of psyllium (Plantago ovata) fiber on LDL cholesterol and alternative lipid targets, non-HDL cholesterol and apolipoprotein B: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Clin Nutr. 2018 Nov 1;108(5):922-932.
  58. Ho HVT, Jovanovski E, Zurbau A, et al. A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials of the effect of konjac glucomannan, a viscous soluble fiber, on LDL cholesterol and the new lipid targets non-HDL cholesterol and apolipoprotein B. Am J Clin Nutr. 2017 May;105(5):1239-1247.
  59. Ho HV, Sievenpiper JL, Zurbau A, et al. The effect of oat β-glucan on LDL-cholesterol, non-HDL-cholesterol and apoB for CVD risk reduction: a systematic review and meta-analysis of randomised-controlled trials. Br J Nutr. 2016 Oct;116(8):1369-1382.
  60. Ho HV, Sievenpiper JL, Zurbau A, et al. A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials of the effect of barley β-glucan on LDL-C, non-HDL-C and apoB for cardiovascular disease risk reductioni-iv. Eur J Clin Nutr. 2016 Nov;70(11):1239-1245.
  61. Koutsos A, Riccadonna S, Ulaszewska MM, et al. Two apples a day lower serum cholesterol and improve cardiometabolic biomarkers in mildly hypercholesterolemic adults: a randomized, controlled, crossover trial. Am J Clin Nutr. 2020 Feb 1;111(2):307-318.
  62. Tareke AA, Hadgu AA. The effect of vitamin C supplementation on lipid profile of type 2 diabetic patients: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. Diabetol Metab Syndr. 2021; 13(1):24.
  63. Safaei P, Bayat G, Mohajer A. Comparison of fish oil supplements and corn oil effects on serum lipid profile: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Syst Rev. 2024 Feb 5;13(1):54.
  64. Zhang HJ, Gao X, Guo XF, et al. Effects of dietary eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid supplementation on metabolic syndrome: A systematic review and meta-analysis of data from 33 randomized controlled trials. Clin Nutr. 2021 Jul;40(7):4538-4550.
  65. Bernasconi AA, Wiest MM, Lavie CJ, et al. Effect of Omega-3 Dosage on Cardiovascular Outcomes: An Updated Meta-Analysis and Meta-Regression of Interventional Trials. Mayo Clin Proc. 2021 Feb;96(2):304-313.
  66. Khajeh M, Hassanizadeh S, Pourteymour Fard Tabrizi F, et al. Effect of Zinc Supplementation on Lipid Profile and Body Composition in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: A GRADE-Assessed Systematic Review and Dose-Response Meta-analysis. Biol Trace Elem Res. 2024 Nov;202(11):4877-4892.
  67. Hariri M, Sohrabi M, Gholami A. The effect of magnesium supplementation on serum concentration of lipid profile: an updated systematic review and dose-response meta-analysis on randomized controlled trials. Nutr J. 2025 Feb 4;24(1):24.
  68. Mirrafiei A, Jayedi A, Shab-Bidar S. The Effects of L-Carnitine Supplementation on Weight Loss, Glycemic Control, and Cardiovascular Risk Factors in Patients With Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Dose-response Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Clin Ther. 2024 May;46(5):404-410.
  69. Liao D, Liu X, Yuan X, et al. Clinical evidence of the effects of carnitine supplementation on body weight, glycemic control and serum lipids in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Gynecol Endocrinol. 2022 Feb;38(2):110-115.
  70. Gong Y, Jiang T, He H, et al. Effects of carnitine on glucose and lipid metabolic profiles and fertility outcomes in women with polycystic ovary syndrome: A systematic review and meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf). 2023 May;98(5):682-691.
  71. Liu Z, Tian Z, Zhao D, et al. Effects of Coenzyme Q10 Supplementation on Lipid Profiles in Adults: A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. J Clin Endocrinol Metab. 2022 Dec 17;108(1):232-249.
  72. Cheung B, Sikand G, Dineen EH, et al. Lipid-Lowering Nutraceuticals for an Integrative Approach to Dyslipidemia. J Clin Med. 2023 May 11;12(10):3414.
  73. D’Andrea E, Hey SP, Ramirez CL, et al. Assessment of the Role of Niacin in Managing Cardiovascular Disease Outcomes: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2019 Apr 5;2(4):e192224.
  74. Li H, Xu X, Lu L, et al. The comparative impact among different intensive statins and combination therapies with niacin/ezetimibe on carotid intima-media thickness: a systematic review, traditional meta-analysis, and network meta-analysis of randomized controlled trials. Eur J Clin Pharmacol. 2021 Aug;77(8):1133-1145.
  75. Sahebkar A, Pirro M, Banach M, et al. Lipid-lowering activity of artichoke extracts: A systematic review and meta-analysis. Crit Rev Food Sci Nutr. 2018;58(15):2549-2556.
  76. Karimi M, Pirzad S, Pourfaraji SMA, et al. Effects of black seed (Nigella sativa L.) on cardiometabolic indices in type 2 diabetic patients: A systematic review and meta-analysis of RCTs. Complement Ther Med. 2025 Jun;90:103174.
  77. Wang J, Bi C, Xi H, et al. Effects of administering berberine alone or in combination on type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Front Pharmacol. 2024 Nov 21;15:1455534.
  78. Ju J, Li J, Lin Q, et al. Efficacy and safety of berberine for dyslipidaemias: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Phytomedicine. 2018; 50:25-34.
  79. Barghchi H, Milkarizi N, Belyani S, et al. Pomegranate (Punica granatum L.) peel extract ameliorates metabolic syndrome risk factors in patients with non-alcoholic fatty liver disease: a randomized double-blind clinical trial. Nutr J. 2023; 22(1):40.
  80. Cheng W, Liang K, Huang A. An updated systematic review and meta-analysis of pomegranate consumption on lipid profile. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2025 Jun;178:106992.
  81. Gyawali D, Vohra R, Orme-Johnson D, et al. A Systematic Review and Meta-Analysis of Ayurvedic Herbal Preparations for Hypercholesterolemia. Medicina (Kaunas). 2021; 57(6).
  82. Behrouz V, Zahroodi M, Clark CCT, et al. Effects of Garlic Supplementation on Cardiovascular Risk Factors in Adults: A Comprehensive Updated Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutr Rev. 2025 Jun 28:nuaf090.
  83. Fan Y, Jin X, Man C, et al. Does Adjuvant Treatment With Ginkgo Biloba to Statins Have Additional Benefits in Patients With Dyslipidemia? Front Pharmacol. 2018 Jun 22;9:659.
  84. Lee MS, Lee HY, Oh SH, et al. Salvia miltiorrhiza and Its Compounds as Complementary Therapy for Dyslipidemia: A Meta-Analysis of Clinical Efficacy and In Silico Mechanistic Insights. Pharmaceuticals (Basel). 2024 Oct 24;17(11):1426.
  85. Zhang XF, Min RX, Wang Z, et al. Effects of Ginseng Consumption on Cardiovascular Health Biomarkers in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Phytother Res. 2024 Dec;38(12):5873-5900.
  86. Ormiston CK, Pazargadi A, Rosander A, et al. Enhancement of Statin Effects on Lipid Lowering and Reduction of Cardiovascular Risk Score by (-)-Epicatechin in Proof-of-Concept Pilot Study. Clin Transl Sci. 2025 May;18(5):e70236.
  87. Qiu L, Gao C, Wang H, et al. Effects of dietary polyphenol curcumin supplementation on metabolic, inflammatory, and oxidative stress indices in patients with metabolic syndrome: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Front Endocrinol (Lausanne). 2023 Jul 14;14:1216708.
  88. Dehzad MJ, Ghalandari H, Amini MR, et al. Effects of curcumin/turmeric supplementation on lipid profile: A GRADE-assessed systematic review and dose-response meta-analysis of randomized controlled trials. Complement Ther Med. 2023 Aug;75:102955.
  89. Sadeghi-Dehsahraei H, Esmaeili Gouvarchin Ghaleh H, Mirnejad R, et al. The effect of bergamot (KoksalGarry) supplementation on lipid profiles: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Phytother Res. 2022 Dec;36(12):4409-4424.
  90. Stonehouse W, Benassi-Evans B, Louise J. The effects of a novel nutraceutical combination on low-density lipoprotein cholesterol and other markers of cardiometabolic health in adults with hypercholesterolaemia: A randomised double-blind placebo-controlled trial. Atherosclerosis. 2025; 403:119177.
  91. Banach M, Patti AM, Giglio RV, et al. The Role of Nutraceuticals in Statin Intolerant Patients. J Am Coll Cardiol. 2018 Jul 3;72(1):96-118.
  92. Hamedifard Z, Milajerdi A, Reiner Ž, et al. The effects of spirulina on glycemic control and serum lipoproteins in patients with metabolic syndrome and related disorders: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Phytother Res. 2019 Oct;33(10):2609-2621.
  93. Mohammadi S, Asbaghi O, Afrisham R, et al. Impacts of Supplementation with Silymarin on Cardiovascular Risk Factors: A Systematic Review and Dose-Response Meta-Analysis. Antioxidants (Basel). 2024 Mar 24;13(4):390.
  94. Amirani E, Milajerdi A, Reiner Ž, et al. Effects of whey protein on glycemic control and serum lipoproteins in patients with metabolic syndrome and related conditions: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Lipids Health Dis. 2020 Sep 21;19(1):209.
  95. Wu T, Huang W, He M, et al. Effects of cinnamon supplementation on lipid profiles among patients with metabolic syndrome and related disorders: A systematic review and meta-analysis. Complement Ther Clin Pract. 2022 Nov;49:101625.
  96. Pan J, Liang J, Xue Z, et al. Effect of dietary anthocyanins on the risk factors related to metabolic syndrome: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2025 Feb 10;20(2):e0315504.
  97. Xu R, Yang K, Li S, et al. Effect of green tea consumption on blood lipids: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutr J. 2020 May 20;19(1):48.
  98. Ding F, Ma B, Nazary-Vannani A, et al. The effects of green coffee bean extract supplementation on lipid profile in humans: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2020 Jan 3;30(1):1-10.
  99. Roshan H, Nikpayam O, Sedaghat M, et al. Effects of green coffee extract supplementation on anthropometric indices, glycaemic control, blood pressure, lipid profile, insulin resistance and appetite in patients with the metabolic syndrome: a randomised clinical trial. Br J Nutr. 2018 Feb;119(3):250-258.
  100. Yue H, Qiu B, Jia M, et al. Effects of α-linolenic acid intake on blood lipid profiles: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Crit Rev Food Sci Nutr. 2021;61(17):2894-2910.
  101. Mohammadi S, Fulop T, Khalil A, et al. Does supplementation with pine bark extract improve cardiometabolic risk factors? A systematic review and meta-analysis. BMC Complement Med Ther. 2025 Feb 22;25(1):71.
  102. Akbari M, Tamtaji OR, Lankarani KB, et al. The effects of resveratrol on lipid profiles and liver enzymes in patients with metabolic syndrome and related disorders: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Lipids Health Dis. 2020 Feb 17;19(1):25.
  103. Lundh A, Lexchin J, Mintzes B, et al. Industry sponsorship and research outcome. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Feb 16;2(2):MR000033.
  104. Naci H, Dias S, Ades AE. Industry sponsorship bias in research findings: a network meta-analysis of LDL cholesterol reduction in randomised trials of statins. BMJ. 2014 Oct 3;349:g5741.
  105. Xie F, Zhou T. Industry sponsorship bias in cost effectiveness analysis: registry based analysis. BMJ. 2022 Jun 22;377:e069573.

Artikelen in deze editie