Endocannabinoïden in ons lichaam
Verzachten endocannabinoïden de pijn?

Het onderzoek rond medische toepassingen van endocannabinoïden heeft een moeizame weg afgelegd. Cannabis vormt maar een miniem aspect meer van dit verhaal, waarin ondertussen zowat de hele fysiologie betrokken is geraakt. In dit overzicht ligt het accent op pijn en kijken we naar de input van voeding op het endocannabinoïde systeem.

Medicinaal gebruik van cannabis is niet nieuw. Nog voordat de American Medical Association (AMA) het in 1942 van de farmacopee haalde, was het al een eeuw in zwang als medicijn.1,2 De bloemknoppen van de plant worden al duizenden jaren medicinaal gebruikt in vroege beschavingen. Toch zijn de biochemische principes laat ontdekt. De bioactieve stoffen THC en cannabidiol kennen we pas sinds de jaren zestig van de vorige eeuw en het systeem dat ze activeren pas sinds de jaren negentig: de endocannabinoïde receptoren CB1 en CB2, en de lichaamseigen signaalstoffen die eraan binden, de endocannabinoïden. De goedkeuring van een preparaat met THC en cannabidiol als bioactieve stoffen tegen pijn bij multiple sclerose in 2005 geldt nog steeds als een mijlpaal in het endocannabinoïde onderzoek.

Weinig cannabinoïden zijn overigens psychoactief. De medische interesse rond cannabis staat hier, zoals hieronder zal blijken, volledig los van. En gelukkig maar, want het zou elke medische toepassing al op voorhand sterk beperken.

Endocannabinoïde systeem

Anandamide, in feite arachidonyl-ethanolamide (AEA), en 2-arachidonyl­glycerol (2-AG) zijn de twee endocannabinoïden bij uitstek, omdat ze de endocannabinoïde receptoren CB1 en CB2 duidelijk activeren.3 De kern van het endocannabinoïde systeem zit dus vrij eenvoudig in elkaar. Maar dat is verre van het complete plaatje.

Ten eerste zijn er de andere acyl-ethanolamides, acyl-glycerolen en acyl-metabolieten, die weliswaar minder sterk aan CB1/2 binden maar even goed deel uitmaken van het endocannabinoïde systeem. Ze komen hieronder aan bod.

Ten tweede hebben al die endocannabinoïden andere targets, die soms belangrijker zijn dan CB1/2.3 Peroxisome proliferator-activated receptor-α (PPARα) en transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) zijn twee belangrijke targets. TRPV1 is een belangrijke receptor in het versturen van pijnsignalen en is onder meer gevoelig voor capsaïcine.

Ten derde valt een receptor-ligandsysteem samen met de aanmaak/afbraak van de ligands (AEA en 2-AG) en de receptoren CB1/2.3 Dan komen we bij fatty acid amide hydrolase (FAAH), dat de ethanolamide-endocannabinoïden kan afbreken, of bij monoacyl-glycerol-lipase (MAGL), dat 2-arachidonyl-glycerol kan afbreken. Maar dat zijn niet de enige afbraakenzymen.

Het endocannabinoïde systeem is verstrengeld met andere systemen.3 AEA en 2-AG kunnen door cyclo-oxygenase-2 (COX-2) verwerkt worden, het enzym dat doelwit is van niet-steroïde pijnstillers. Daaruit ontstaan nieuwe signaalstoffen die aan andere receptoren kunnen binden, die daarom deel uitmaken van het ‘uitgebreide endocannabinoïde systeem’ of het endocannabinoidoom.

Endocannabinoïde receptoren

De CB1-receptor zit typisch in hersenneuronen, waar hij de synaptische plasticiteit faciliteert. Hersenprocessen hangen af van de mate waarin neuronen zich met elkaar verbinden (synapten) of van elkaar ontbinden.3 Dat zou de basis vormen van het geheugen en zelfs van elk hersenproces. De hersenen reageren bijvoorbeeld op het vetweefselhormoon leptine via CB1. Mogelijk zit CB1 ook in de mitochondriën.

De CB2-receptor lijkt eerder onderdeel te zijn van immuunprocessen, met sterke expressie in de microglia van patiënten met alzheimer, MS en ALS.3 De pathways zijn minder goed beschreven dan die van CB1.

Zowel CB1 als CB2 zijn verder aanwezig in tal van weefsels. Endocannabinoïden zijn in principe vetoplosbaar en worden niet zomaar in het bloed getransporteerd. Hun werking is steeds lokaal.

De klinische focus van cannabinoïden ligt dus op neurologische aandoeningen: alzheimer, parkinson, huntington, epilepsie, beroerte, MS en chronische pijn.3 Als antispasticum of anti-epilepticum zijn de klinische resultaten bemoedigend en toepassingen zullen niet lang uitblijven.

ligands  
anandamide (arachidonyl-ethanolamide, AEA) targets
palmitinoyl-ethanolamide (PEA) CB1-receptor vooral neuronen
oleïnoyl-ethanolamide (OEA) CB2-receptor vooral immuunsysteem
docosahexaenoyl-ethanolamide (DHA-EA) TRPV1-kanaal reageert op vele prikkels, o.a. capsaïcine
eicosapentanoyl-ethanolamide (EPA-EA) FAAH afbraak van acyl-ethanolamides en acyl-glycines
2-arachidonyl-glycerol MAGL afbraak van acylglycerolen ter vorming van lyso-fosfatidylzuren
oleïnoyl-glycerol COX en LOX vorming van prostaglandine E2-G, prostamide F2α ...
eicosapentanoyl-glycerol (EPA-glycerol) P450 vorming van hydroxy- en epoxy-endocannabinoïden e.a.
docosahexaenoyl-glycerol (DHA-glycerol) PPARα (en ook PPARγ) belangrijk voor het energiemetabolisme
EPA-dopamine
 
DHA-dopamine
 
EPA-serotonine
 
DHA-serotonine
 
Andere: acylglycines, acyltaurines…
 
exogeen targets
cannabidiol TRPV1-kanaal, FAAH
THC (tetrahydrocannabinol) CB1/CB2

Endocannabinoïden en pijn

We hoeven dan slechts een kleine stap te zetten naar pijn. Pijn is een complexe ervaring, die niet enkel afkomstig is van pijnreceptoren, maar ook van de emotionele respons erop.4 Chronische pijn zou ontstaan uit een disfunctionele pijnrespons, bijvoorbeeld door receptoren die niet meer gereset worden. Het endocannabinoïde systeem is nauw betrokken in de werking van pijnreceptoren, pijnverwerking én pijnervaring. Bovendien stuurt het ook ontstekingen aan: pijn houdt vaak pas op wanneer de ontsteking opgelost is.

Cannabidiol en THC

THC, de psychoactieve stof uit cannabis, bindt rechtstreeks met CB1. Cannabidiol is maar een zwakke binder van CB1/2.5 Ondertussen is gebleken dat cannabidiol het afbraakenzym fatty acid amide hydrolase kan blokkeren waardoor anandamide langer actief blijft. Bij schizofrenie zou dat de werkzaamheid van cannabidiol verklaren.

Een spray met THC en cannabidiol is in vele landen toegelaten als medicijn bij MS-gerelateerde spasmen.6 In Canada mag het ook gebruikt worden bij kankerpijn en zenuwpijn. Cannabidiol is als pijnstiller dan wel veelbelovend, de evidentie blijft gemengd. Cannabidiol bijvoorbeeld werkt pijnstillend bij zenuwlijden of neuropathie,7 maar er is ook een groot risico op neurologische bijwerkingen, waaronder psychose.8 Hopelijk kan dat opgelost worden met een preciezer afgestelde dosis of alternatieve route van inname. Bij postoperatieve pijn helpen cannabinoïden niet het opioïdengebruik te verminderen.9 Cannabisproducten verminderen acute pijn ook niet bij gezonde vrijwilligers.10 Dat zijn teleurstellende resultaten, want alternatieven voor de verslavende opioïden zijn broodnodig.

Een omega-6-issue?

AEA en 2-AG worden gevormd uit arachidonzuur, een omega-6-vetzuur met een slechte reputatie, want uit arachidonzuur worden signaalstoffen gehaald van een ontstekingsbevorderende kwaliteit. Hoewel essentieel is het overvloedig aanwezig in de westerse voeding en bij muizen is aangetoond dat dit alleen al tot een overactief endocannabinoïde systeem en obesitas leidt.11 Het ontstellende aan die studie was dat de hoeveelheid linolzuur (een precursor van arachidonzuur) in het voer de gemiddelde inname in de VS weerspiegelde.

Een omega-3-saga?

Vanuit de voedingsgeneeskunde bestaat er al lang bezorgdheid dat de huidige inname van omega-6-vetzuren te hoog is en die van omega-3 te laag.12 Afwezigheid van omega-3-vetzuren uit de voeding - we hebben het bijna altijd over de omega-3-vetzuren met lange keten, EPA en DHA - kan impact hebben op het ontstekingsniveau via meerdere wegen.13 Er kunnen prostaglandinen en leukotriënen uit gevormd worden, die niet hetzelfde pro-inflammatoire karakter hebben als de uit arachidonzuur afgeleide signaalstoffen. Er kunnen resolvinen en protectinen uit gevormd worden, een andere klasse van stoffen die ontstekingen in het gareel houden. En dus ook de omega-3-afgeleide endocannabinoïden.

DHA-EA

In vergelijking met AEA kan DHA-ethanolamide de CB1- en CB2-receptor minder sterk binden.14 Zoals gezegd zijn er nog andere receptoren in het spel, in dit geval zou de GPR110-receptor een target zijn. DHA-ethanolamide lijkt nodig te zijn voor zenuwgeleiding en wordt daarom ‘synaptamide’ genoemd. Het zou ook de groei van stamcellen stimuleren en kan door het LOX-enzym omgezet worden naar nieuwe signaalstoffen.

Ondertussen mogen we aannemen dat het niveau van DHA-ethanolamide sterk onder invloed staat van de inname van DHA uit de voeding.14 Bij gezonde jonge vrouwen neemt het serum-DHA-ethanolamide toe wanneer ze omega-6-arme en omega-3-rijke voeding tot zich nemen.15 Een sportieve inspanning doet het DHA-ethanolamide in het serum ook toenemen, zo blijkt uit een andere studie.16

Bevestiging kwam van de Chronic Daily Headache trial, waarin deelnemers omega-3-rijke en omega-6-arme voeding aten. Die interventie zorgde voor minder hoofdpijnklachten en uit vervolgonderzoek bleek dat DHA-ethanolamide in de bloedsomloop verdubbeld was (2-AG was gedaald).17

EPA-EA

EPA-ethanolamide bindt ook minder sterk aan CB1 en lijkt minder aanwezig te zijn in ons lichaam dan DHA-ethanolamide. Bijvoorbeeld bij biggen is de stof niet detecteerbaar in de hersenen of in de lever. Bij muizen zien we een toename van EPA-ethanolamide in het vetweefsel wanneer ze extra EPA binnenkrijgen.14

Dat resultaat kwam terug in een studie met mannen en vrouwen met een gezond lichaamsgewicht of met metabool gezonde obesitas.18 Mannen en vrouwen met metabool gezonde obesitas hadden hogere concentraties EPA-ethanolamide in hun onderhuids vetweefsel. Suppletie van EPA en DHA verhoogde EPA- en DHA-ethanolamide vooral bij de niet-obese deelnemers. Enkel bij de obese deelnemers daalde 2-AG hierdoor. Het toont de invloed van omega-3 op het endocannabinoidoom aan, maar verder weten we niet hoe de vork in de steel zit. Bij zestien obese diabetespatiënten werd dat effect overigens niet vastgesteld, weliswaar met een supplement met een andere EPA/DHA-verhouding.19

Glycerol, dopamine, serotonine

Zoals uit arachidonzuur 2-AG ontstaat, zo geven DHA en EPA aanleiding tot DHA- en EPA-glycerol (met 1- en 2-varianten afhankelijk van de positie van het vetzuur op glycerol). Ze kunnen aan de CB1/2-receptoren binden en hebben biologische activiteit. Zo vermindert 1-EPA-glycerol de expressie van de ontstekingsfactoren NFκB en het COX-2 enzym.14 In de Chronic Daily Headache trial nam ook 2-DHA-glycerol toe dankzij omega-3-rijke en omega-6-arme voeding.17 EPA- en DHA-glycerol zijn ook de omega-3-verbindingen die in sommige omega-3-preperaten zitten (als monoacylglycerol).

Tot slot zijn er ook verbindingen met dopamine,20 serotonine21 en nog andere stoffen geïdentificeerd. ‘Arachidonzuur-dopamine’ bijvoorbeeld is een binder van CB1. DHA-dopamine heeft, onder meer, pijnstillende en anti-neuro-inflammatoire eigenschappen. De onderzoeksgroep van Renger Witkamp toonde aan dat in de dikke darm vooral serotonine-verbindingen met palmitinezuur, stearinezuur en oleïnezuur te vinden zijn, DHA-serotonine in mindere mate.22

PEA

Aan ethanolamide kunnen nog andere vetzuren gebonden worden, waaronder gamma- en alfa-linoleenzuur, al zijn die endocannabinoïden nog volledig onderbelicht. Bijzonder grote interesse bestaat er voor palmitoylethanolamide (PEA), ook een lichaamseigen stof.23 PEA houdt de normale status van mestcellen en microglia in stand volgens een proces dat bekendstaat als ‘autacoïd lokaal-letselantagonisme’. PEA verhoogt dus de aanwezigheid van 2-AG en AEA, maar dat zijn zeker niet de enige effecten. Nobelprijswinnares Rita Levi-Montalcini omschreef het als: ‘The observed effects of PEA appear to reflect the consequences of supplying the tissue with a sufficient quantity of its physiological regulator of cellular homeostasis.’23

PEA is al decennialang verkrijgbaar als voedingssupplement, maar is in feite een voedingsstof, dat in kleine hoeveelheden zit in erwt, boon, pinda, soja, koemelk en koffie. De betere bronnen bevatten tot 1 mg PEA per gram versgewicht, als supplement wordt 600 mg tot 1,2 gram per dag voorgeschreven.

Pijn is een speerpunt van het PEA-onderzoek, met klinische studies rond chronische pijn, diabetische zenuwpijn, lagerug- en andere rugpijn, carpaletunnelsyndroom, endometriose, chronische bekkenpijn, dysmenorroe, migraine en fibromyalgie.23 Een discussie over alle klinische evidentie zal ons te ver leiden. Een review uit 2023 geeft een stand van zaken.24 De Oostenrijkse onderzoekers vonden elf gecontroleerde studies geschikt voor meta-analyse, waarin gegevens van 774 diverse chronische-pijnpatiënten verwerkt werden. Gemiddeld biedt PEA in dagdoses van 400 mg tot 1.200 mg een pijnvermindering van 1,7 punten aan op een gestandaardiseerde schaal van 11 punten. Harde conclusies kunnen niet getrokken worden omdat het elf verschillende pijnsyndromen betrof.

Bij gezonde deelnemers is aangetoond dat PEA de gevoeligheid voor pijn kan verminderen. Veel is er te doen rond optimalisatie van PEA-preparaten, zoals (ultra)micronisatie. Aan sommige preparaten wordt polydatine (bevat resveratrol) of luteoline toegevoegd.

Toepassingen van PEA houden niet op bij pijn. Het is al sinds de jaren zestig op de markt als profylaxe bij griep en verkoudheid.25 De anti-allergische werking - via remming van mestcelactivering - is zelfs nog langer bekend.

Oleïnezuur

Uit oliezuur, het enkelvoudig verzadigde omega-9-vetzuur uit olijfolie, ontstaat oleoyl-ethanolamide.26 Naar analogie met de andere vetzuur-ethanolamides is de aanmaak van ‘oleoyl-ethanolamide’ afhankelijk van de inname van oliezuur. Het zwaartepunt van het onderzoek ligt hier rond metabole afwijkingen en energie-inname. Volgens een studie uit Iran verlaagt 125 mg/d de nuchtere suikerspiegel, C-reactief proteïne (ontsteking), malondialdehyde (oxidatieve stress) en antimüllerseganghormoon bij vrouwen, met een opmerkelijke toename van de totale antioxidantcapaciteit.27 Bij Iraanse patiënten met prediabetes was er een verbetering van het glucosemetabolisme,28 met een HbA1c-daling van 0,9%. Bij deelnemers met metabole leververvetting zorgde oleoyl-ethanolamide voor een gezonder bloedlipideprofiel.29

Voor wat pijn betreft bevindt oleoyl-ethanolamide zich in de schaduw van PEA. Een uitzondering zijn de resultaten van een alweer Iraanse studie rond menstruele pijn.30 Een dagdosis van 125 mg oleoyl-ethanolamide zorgde voor minder pijn tijdens de menstruatie na zestig dagen, waarbij ook C-reactief proteïne, TNFα en malondialdehyde daalde.

Beweging

Onze zenuwen genieten ook van beweging en lange tijd werd vooral gekeken naar de neurotransmitters en de endorfinen.31 Pas later beseften onderzoekers dat zonder de endocannabinoïden de neurologische effecten van beweging slecht begrepen bleven. Acute beweging verhoogt zowel AEA als 2-AG bij muizen en mensen. Endocannabinoïden bemiddelen de metabole en pijnstillende effecten van beweging.32

Ook een studie in de Alpen toonde het endocannabinoïde effect. Daarbij werd een invloed gevonden van bergwandeling naar een hoogte van 3.000 m op AEA, maar niet op 2-AG. De werkhypothese was dat de endocannabinoïden (mee) verantwoordelijk zijn voor een runner’s high die sommige hardlopers ervaren.33

Darmen

In het spijsverteringsstelsel bevinden zich cellen met CB1/2-receptoren: het darmzenuwstelsel uiteraard, maar ook immuuncellen en cellen die het slijmvlies produceren.34 De permeabiliteit van de darmen (leaky gut) staat onder controle van endocannabinoïden.34 Ongezonde voeding en een disbalans in vetzuren maken dat de microbiota van samenstelling verandert, wat de permeabiliteit van de darmen niet ten goede komt.

Bij professionele dansers - intensieve beweging en hoge werkdruk - hadden de probiotica Lactobacillus helveticus Rosell-52 en Bifidobacterium longum Rosell-17 geen invloed op de CB2-receptor of het niveau van fatty acyl amide hydrolase.35 L. acidophilus NCFM slaagde er wel in om de expressie van CB2 te verlagen bij vrouwen met buikpijn.35 L. rhamnosus plus inuline verhoogt de CB2-receptor maar laat de CB1-receptor ongemoeid.35 Bij patiënten met kransslagaderziekte daalden bacterieel endotoxine en IL-6 in het bloed ook dankzij L. rhamnosus en inuline.36 De expressie van CB2 nam hierbij ook toe.

De combinatie van PEA en polydatine bood aan de helft van kinderen met prikkelbaredarmsyndroom een oplossing (placebo: 22%).37 Een sterke daling van de IBS-SSS-score vond hier plaats. Vooral kinderen met diarree-dominante symptomen hadden er baat bij.

Voeding

Endocannabinoïden zijn in principe eetlustopwekkend en weefselopbouwend, en staan erom bekend toe te nemen als anticipatie van een lekkere maaltijd.38 Het systeem zou te actief zijn bij patiënten met obesitas. Dat spoor leidde twintig jaar geleden al tot het testen van farmaceutische CB1-blockers om overgewicht te behandelen. Aanvankelijk leidde dat tot ernstige bijwerkingen, maar voor blockers die niet in de hersenen geraken, is de hoop nog steeds groot.39 Dat geldt ook voor de behandeling van verslaving.40

Uit onderzoek waaraan de universiteit van Maastricht heeft meegewerkt, blijkt dat 2-AG het maaltijdritme volgt. Die endocannabinoïde was de enige van de gemeten parameters die beïnvloed werd door een proteïnerijke voeding.41

De endocannabinoïden zouden betrokken zijn bij de pijnstillende werking van vasten. Spaanse onderzoekers noemen intermittent fasting en ketogene voeding waardevolle opties voor patiënten die chronisch pijn lijden.42 Bij muizen hebben Koreaanse onderzoekers de betrokkenheid van CB1 hierin ontdekt.43 Witkamp en collega’s vonden dat een dieet (-25% calorieën) van slechte kwaliteit het endocannabinoidoom beïnvloedt.44 Het niveau van DHA-ethanolamide trad op als marker voor metabole gezondheid. Aan de universiteit van Californië deden onderzoekers een test met nutriënten die vasten zouden nabootsen - spermidine, nicotinamide, PEA en oleoyl-ethanolamide.45 De macrofagen van de jongvolwassenen werden hierdoor minder actief, zoals te merken was aan de lagere TNFα-afscheiding.

In een studie rond mediterrane voeding kwamen vele van die effecten samen.46 De interventie zorgde voor een daling van AEA en toename van de oleoyl-ethanolamide/PEA verhouding. De aanwezigheid van Akkermansia muciniphila nam toe. De oleoyl-ethanolamide/PEA verhouding was een graadmeter voor een gezonde microbiota, lage waarde voor C-reactief proteïne en betere insulinegevoeligheid.

Fytonutriënten

Cannabis bevat tal van fytocannabinoïden, die samen met honderden soorten terpenoïden invloed uitoefenen op het endocannabinoïde systeem.47 Al die stoffen werken synergetisch en zijn van therapeutisch belang, een fenomeen dat het entourage-effect genoemd wordt.48 Een derde van cannabisolie bestaat uit β-caryofylleen, een terpenoïde aanwezig in kaneel, oregano, kruidnagel, tijm, rozemarijn, hop, rode (chili)pepers en zwarte peperbollen. Je treft het ook als additief aan in verwerkte voeding. Caryofylleen activeert vooral CB2 en CB1 maar weinig. Bij muizen is de pijnstillende werking aangetoond, hoewel CB2 niet erg aanwezig is in het zenuwstelsel.

Flavonoïden worden ook geviseerd als endocannabinoïde factoren. Zo lijkt quercetine CB1 te kunnen binden, maar de consequenties hiervan zijn nog niet duidelijk.47 Resveratrol is in experimentele settings in staat om de darmexpressie van CB1 en CB2 te herstellen bij muizen die vetrijke voeding eten. Bij ratten beïnvloedt resveratrol de endocannabinoïden in de hersenen, en bij muizen werd een pijnstillende werking ervan beschreven, die CB1-afhankelijk was. Kaempferol en biochanine A zijn twee polyfenolen die fatty acid amide hydrolase kunnen remmen. Kaempferol (bonen, broccoli, druif, tomaat, citrus) werkt angstremmend bij ratten, ook via CB1.

Slotbeschouwing

Sommige onderzoekers spreken van endocannabinoïde deficiëntie,49 maar het is niet duidelijk waar dat tekort dan precies zit. De endocannabinoïden werken enkel lokaal, op celniveau bijna, en ze zijn verweven met tal van andere communicatiekanalen. De effecten van een interventie op het endocannabinoïde systeem is dus erg contextafhankelijk. We weten ook dat 2-AG en AEA een dag-nachtritme volgen, AEA zelfs een tweefasig ritme,50 en dat geldt ook voor andere endocannabinoïden. Bij obese mannen en vrouwen loopt het 2-AG-ritme minder goed.51

Ergens mogen we verwachten dat endocannabinoïde interventies geen rechtlijnige effecten zullen hebben en dat nog veel zoden aan de dijk gebracht moeten worden vooral we weten wie met wat gebaat is. Wel moeten we de problematische verhouding van omega-3/omega-6 in de geïndustrialiseerde voeding in vraag stellen. Extra omega-3 heeft aantoonbaar invloed op het endocannabinoïde systeem, dat tot in de diepste vezels van ons lichaam processen moduleert. De gevolgen van eventuele tekorten of disbalansen zijn daarom niet te overzien. 

Fytotherapie
Joost Meeusen
bio-ingenieur en wetenschapsjournalist
Joost Meeusen
Referenties

  1. National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine; Health and Medicine Division; Board on Population Health and Public Health Practice; Committee on the Health Effects of Marijuana: An Evidence Review and Research Agenda. The Health Effects of Cannabis and Cannabinoids: The Current State of Evidence and Recommendations for Research. Washington (DC): National Academies Press (US); 2017 Jan 12. 4, Therapeutic Effects of Cannabis and Cannabinoids. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK425767

  2. Bridgeman MB, Abazia DT. Medicinal Cannabis: History, Pharmacology, And Implications for the Acute Care Setting. P T. 2017 Mar;42(3):180-188.

  3. Cristino L, Bisogno T, Di Marzo V. Cannabinoids and the expanded endocannabinoid system in neurological disorders. Nat Rev Neurol. 2020; 16(1):9-29.

  4. Rea K, O’ Mahony SM, Cryan JF. High and Mighty? Cannabinoids and the microbiome in pain. Neurobiol Pain. 2021; 9:100061.

  5. Leweke FM, Piomelli D, Pahlisch F, et al. Cannabidiol enhances anandamide signaling and alleviates psychotic symptoms of schizophrenia. Transl Psychiatry. 2012; 2(3):e94.

  6. https://en.wikipedia.org/wiki/Nabiximols 

  7. Choi J, Li G, Stephens KL, et al. The Use of Cannabinoids in the Treatment of Peripheral Neuropathy and Neuropathic Pain: A Systematic Review. J Hand Surg Am. 2024 Nov 18:S0363-5023(24)00474-X.

  8. Villanueva MRB, Joshaghani N, Villa N, et al. Efficacy, Safety, and Regulation of Cannabidiol on Chronic Pain: A Systematic Review. Cureus. 2022; 14(7):e26913.

  9. Abdallah FW, Hussain N, Weaver T, et al. Analgesic efficacy of cannabinoids for acute pain management after surgery: a systematic review and meta-analysis. Reg Anesth Pain Med. 2020 Jul;45(7):509-519.

  10. Choi J, Li G, Stephens KL, et al. The Use of Cannabinoids in the Treatment of Peripheral Neuropathy and Neuropathic Pain: A Systematic Review. J Hand Surg Am. 2024 Nov 18:S0363-5023(24)00474-X.

  11. Alvheim AR, Malde MK, Osei-Hyiaman D, et al. Dietary linoleic acid elevates endogenous 2-AG and anandamide and induces obesity. Obesity (Silver Spring). 2012 Oct;20(10):1984-94.

  12. Armeli F, Bonucci A, Maggi E, et al. Mediterranean Diet and Neurodegenerative Diseases: The Neglected Role of Nutrition in the Modulation of the Endocannabinoid System. Biomolecules. 2021; 11(6).

  13. Augimeri G, Plastina P, Gionfriddo G, et al. N-Eicosapentaenoyl Dopamine, A Conjugate of Dopamine and Eicosapentaenoic Acid (EPA), Exerts Anti-inflammatory Properties in Mouse and Human Macrophages. Nutrients. 2019; 11(9).

  14. Watson JE, Kim JS, Das A. Emerging class of omega-3 fatty acid endocannabinoids & their derivatives. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2019; 143:106337.

  15. Courville AB, Majchrzak-Hong S, Yang S, et al. Dietary linoleic acid lowering alone does not lower arachidonic acid or endocannabinoids among women with overweight and obesity: A randomized, controlled trial. Lipids. 2023 Nov;58(6):271-284.

  16. Koltyn KF, Brellenthin AG, Cook DB, et al. Mechanisms of exercise-induced hypoalgesia. J Pain. 2014;15(12):1294–304.

  17. Ramsden CE, Zamora D, Makriyannis A, et al. Diet-induced changes in n-3- and n-6-derived endocannabinoids and reductions in headache pain and psychological distress. J Pain. 2015;16(8):707–16.

  18. Fisk HL, Childs CE, Miles EA, et al. Dysregulation of endocannabinoid concentrations in human subcutaneous adipose tissue in obesity and modulation by omega-3 polyunsaturated fatty acids. Clin Sci (Lond). 2021 Jan 15;135(1):185-200.

  19. Rossmeisl M, Pavlisova J, Janovska P, et al. Differential modulation of white adipose tissue endocannabinoid levels by n-3 fatty acids in obese mice and type 2 diabetic patients. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2018 Jul;1863(7):712-725.

  20. Wang Y, Plastina P, Vincken JP, et al. N-Docosahexaenoyl Dopamine, an Endocannabinoid-like Conjugate of Dopamine and the n-3 Fatty Acid Docosahexaenoic Acid, Attenuates Lipopolysaccharide-Induced Activation of Microglia and Macrophages via COX-2. ACS Chem Neurosci. 2017 Mar 15;8(3):548-557.

  21. Poland M, Ten Klooster JP, Wang Z, et al. Docosahexaenoyl serotonin, an endogenously formed n-3 fatty acid-serotonin conjugate has anti-inflammatory properties by attenuating IL-23-IL-17 signaling in macrophages. Biochim Biophys Acta. 2016 Dec;1861(12 Pt A):2020-2028.

  22. Wang Y, Balvers MGJ, Hendriks HFJ, et al. Docosahexaenoyl serotonin emerges as most potent inhibitor of IL-17 and CCL-20 released by blood mononuclear cells from a series of N-acyl serotonins identified in human intestinal tissue. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2017 Sep;1862(9):823-831.

  23. Petrosino S, Schiano Moriello A. Palmitoylethanolamide: A Nutritional Approach to Keep Neuroinflammation within Physiological Boundaries-A Systematic Review. Int J Mol Sci. 2020; 21(24).

  24. Lang-Illievich K, Klivinyi C, Lasser C, et al. Palmitoylethanolamide in the Treatment of Chronic Pain: A Systematic Review and Meta-Analysis of Double-Blind Randomized Controlled Trials. Nutrients. 2023; 15(6).

  25. Clayton P, Hill M, Bogoda N, et al. Palmitoylethanolamide: A Natural Compound for Health Management. Int J Mol Sci. 2021; 22(10).

  26. Bowen KJ, Kris-Etherton PM, Shearer GC, et al. Oleic acid-derived oleoylethanolamide: A nutritional science perspective. Prog Lipid Res. 2017; 67:1-15.

  27. Shivyari FT, Pakniat H, Nooshabadi MR, et al. Examining the oleoylethanolamide supplement effects on glycemic status, oxidative stress, inflammation, and anti-mullerian hormone in polycystic ovary syndrome. J Ovarian Res. 2024 May 22;17(1):111.

  28. Pouryousefi E, Javadi M, Hashemipour S, et al. Improved glycemic status, insulin resistance and inflammation after receiving oral oleoylethanolamide supplement in people with prediabetes: a randomized controlled trial. Diabetol Metab Syndr. 2022 Jun 3;14(1):77.

  29. Tutunchi H, Naeini F, Saghafi-Asl M, et al. Effects of oleoylethanolamide supplementation on atherogenic indices and hematological parameters in patients with nonalcoholic fatty liver disease: A clinical trial. Health Promot Perspect. 2020 Nov 7;10(4):373-382.

  30. Kazemi M, Lalooha F, Nooshabadi MR, et al. Decreased dysmenorrhea pain in girls by reducing oxidative stress and inflammatory biomarkers following supplementation with oleoylethanolamide: A randomized controlled trial. J Obstet Gynaecol Res. 2022 May;48(5):1212-1221.

  31. Watkins BA. Endocannabinoids, exercise, pain, and a path to health with aging. Mol Aspects Med. 2018; 64:68-78.

  32. Desai S, Borg B, Cuttler C, et al. A Systematic Review and Meta-Analysis on the Effects of Exercise on the Endocannabinoid System. Cannabis Cannabinoid Res. 2022 Aug;7(4):388-408.

  33. Weiermair T, Svehlikova E, Boulgaropoulos B, et al. Investigating Runner’s High: Changes in Mood and Endocannabinoid Concentrations after a 60 min Outdoor Run Considering Sex, Running Frequency, and Age. Sports (Basel). 2024; 12(9).

  34. Cuddihey H, MacNaughton WK, Sharkey KA. Role of the Endocannabinoid System in the Regulation of Intestinal Homeostasis. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2022;14(4):947-963.

  35. Wiącek J, Podgórski T, Kusy K, et al. Evaluating the Impact of Probiotic Therapy on the Endocannabinoid System, Pain, Sleep and Fatigue: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial in Dancers. Int J Mol Sci. 2024; 25(11).

  36. Liu M, Tandorost A, Moludi J, et al. Prebiotics Plus Probiotics May Favorably Impact on Gut Permeability, Endocannabinoid Receptors, and Inflammatory Biomarkers in Patients with Coronary Artery Diseases: A Clinical Trial. Food Sci Nutr. 2023 Nov 22;12(2):1207-1217.

  37. Di Nardo G, Bernardo L, Cremon C, et al. Palmitoylethanolamide and polydatin in pediatric irritable bowel syndrome: A multicentric randomized controlled trial. Nutrition. 2024; 122:112397.

  38. Watkins BA. Diet, endocannabinoids, and health. Nutr Res. 2019; 70:32-39.

  39. Quarta C, Cota D. Anti-obesity therapy with peripheral CB1 blockers: from promise to safe(?) practice. Int J Obes (Lond). 2020 Nov;44(11):2179-2193.

  40. Spanagel R. Cannabinoids and the endocannabinoid system in reward processing and addiction: from mechanisms to interventions
. Dialogues Clin Neurosci. 2020 Sep;22(3):241-250.

  41. Tischmann L, Drummen M, Gatta-Cherifi B, et al. Effects of a High-Protein/Moderate-Carbohydrate Diet on Appetite, Gut Peptides, and Endocannabinoids-A Preview Study. Nutrients. 2019; 11(10).

  42. Cuevas-Cervera M, Perez-Montilla JJ, Gonzalez-Muñoz A, et al. The Effectiveness of Intermittent Fasting, Time Restricted Feeding, Caloric Restriction, a Ketogenic Diet and the Mediterranean Diet as Part of the Treatment Plan to Improve Health and Chronic Musculoskeletal Pain: A Systematic Review. Int J Environ Res Public Health. 2022 May 30;19(11):6698.

  43. Lee JY, Lee GJ, Nakamura A, et al. Involvement of cannabinoid type 1 receptor in fasting-induced analgesia. Mol Pain. 2020 Jan-Dec;16:1744806920969476.

  44. Wang Y, Balvers MGJ, Esser D, et al. Nutrient composition of different energy-restricted diets determines plasma endocannabinoid profiles and adipose tissue DAGL-α expression; a 12-week randomized controlled trial in subjects with abdominal obesity. J Nutr Biochem. 2024 Jun;128:109605.

  45. Rhodes CH, Hong BV, Tang X, et al. Absorption, anti-inflammatory, antioxidant, and cardioprotective impacts of a novel fasting mimetic containing spermidine, nicotinamide, palmitoylethanolamide, and oleoylethanolamide: A pilot dose-escalation study in healthy young adult men. Nutr Res. 2024 Dec;132:125-135.

  46. Tagliamonte S, Laiola M, Ferracane R, et al. Mediterranean diet consumption affects the endocannabinoid system in overweight and obese subjects: possible links with gut microbiome, insulin resistance and inflammation. Eur J Nutr. 2021 Oct;60(7):3703-3716.

  47. Vago R, Fiorio F, Trevisani F, et al. The Mediterranean Diet as a Source of Bioactive Molecules with Cannabinomimetic Activity in Prevention and Therapy Strategy. Nutrients. 2022 Jan 21;14(3):468.

  48. Simei JLQ, Souza JDR, Lisboa JR, et al. Does the “Entourage Effect” in Cannabinoids Exist? A Narrative Scoping Review. Cannabis Cannabinoid Res. 2024; 9(5):1202-1216.

  49. Russo EB. Clinical Endocannabinoid Deficiency Reconsidered: Current Research Supports the Theory in Migraine, Fibromyalgia, Irritable Bowel, and Other Treatment-Resistant Syndromes. Cannabis Cannabinoid Res. 2016; 1(1):154-165.

  50. Hanlon EC. Impact of circadian rhythmicity and sleep restriction on circulating endocannabinoid (eCB) N-arachidonoylethanolamine (anandamide). Psychoneuroendocrinology. 2020 Jan;111:104471.

  51. Hanlon EC, Leproult R, Stuhr KL, et al. Circadian Misalignment of the 24-hour Profile of Endocannabinoid 2-Arachidonoylglycerol (2-AG) in Obese Adults. J Clin Endocrinol Metab. 2020 Mar 1;105(3):792–802.