Pijn is een complexe en subjectieve ervaring die ontstaat wanneer het lichaam schade of een dreiging van schade waarneemt. Het fungeert als een waarschuwingssignaal van het zenuwstelsel om het lichaam alert te maken op gevaar of letsel. Pijn is geen lineaire ervaring. Het kan op verschillende manieren versterkt of verminderd worden, bijvoorbeeld door angst of de afgifte van endorfines.

De drie meest voorkomende vormen van chronische pijn zijn:

• Neuropathische pijn: ontstaat door schade aan de zenuwen zelf, zoals bij diabetische neuropathie of post-herpetische neuralgie. Deze pijn wordt vaak omschreven als branderig, tintelend of als elektrische schokjes.
• Somatische pijn: komt uit de huid, spieren, gewrichten of botten, is meestal goed gelokaliseerd en kan scherp of dof aanvoelen.
• Viscerale pijn: komt van inwendige organen, zoals de darmen, is vaak diffuus en moeilijk te lokaliseren.^1,2

Pijn wordt zowel centraal als perifeer in het lichaam gereguleerd. Stoffen die door het microbioom worden geproduceerd, spelen een belangrijke rol in deze regulatie. Communicatie vindt plaats via de hersen-darm-as en wordt gemedieerd door het microbioom, via immunologische, hormonale en neuronale pathways (zie figuur 1). Het microbioom beïnvloedt de centrale sensitisatie via activatie van microgliacellen en astrocyten (afweercellen die zich in het centrale zenuwstelsel bevinden). Dysbiose kan leiden tot een verstoorde immuunrespons, wat resulteert in ontstekingsgemedieerde pijn, zoals bijvoorbeeld bij endometriose. Viscerale pijn wordt vaak geassocieerd met functionele darmklachten en kan ontstaan door verstoringen in het darmmilieu.^3,4

Centrale en perifere pijnregulatie

Het darmmicrobioom speelt zowel een directe als indirecte rol in de regulatie van centrale en perifere pijn via verschillende mechanismen. Het microbioom kan direct metabolieten produceren die fungeren als neuromodulatoren en zo invloed uitoefenen op het centrale zenuwstelsel (CZS). Voorbeelden van deze metabolieten zijn korteketenvetzuren (SCFA’s), aromatische aminozuren en galzuren. Daarnaast produceren bepaalde darmbacteriën neurotransmitters, zoals serotonine en GABA. GABA kan via GABA-A-receptoren de activiteit van sensorische neuronen moduleren, wat de perceptie van pijn vermindert. Aan de andere kant kan serotonine, afhankelijk van het subtype van de receptoren waaraan het zich bindt, de pijnsensitisatie bevorderen.

Boterzuur en azijnzuur, twee SCFA’s, beïnvloeden immuunreacties en pijnsignalen via receptoren zoals FFAR2/3. Boterzuur kan bovendien de activiteit van enzymen remmen, zoals histondeacetylasen, wat pijn en ontsteking bij perifere zenuwbeschadiging vermindert. Het kynureninepad, een metabole route waarbij tryptofaan wordt omgezet door het microbioom, speelt tevens een rol in de pijnperceptie. Kynureninezuur activeert de GPR35-receptor op neuronen van de dorsale wortel ganglia (DWG); dit zijn neuronen die essentieel zijn voor de overdracht van zintuiglijke informatie, waaronder pijnsignalen, van de perifere delen van het lichaam naar het ruggenmerg en de hersenen. Daardoor vermindert de neuronale prikkelbaarheid en wordt de pijn verlicht.^4-6

Het inflammasoom, een eiwitcomplex dat verantwoordelijk is voor het opwekken van ontstekingen, vormt een belangrijke schakel tussen het darmmicrobioom en het CZS. Het wordt geactiveerd door pathogenen of signalen uit de darm en resulteert in de productie van pro-inflammatoire cytokinen. Veranderingen in het microbioom kunnen de activering van het inflammasoom versterken. Deze ontstekingsreactie kan de bloed-hersenbarrière aantasten en bijdragen aan neuro-inflammatie.⁵ Het is bovendien aangetoond dat mediatoren van het microbioom de prikkelbaarheid van sensorische neuronen in de DWG beïnvloeden door het activeren van pijnreceptoren of ionkanalen, zoals TLR’s, TRP-kanalen en GABA-receptoren. Pathogen-associated molecular patterns (PAMP’s) uit de darmmicrobiota dragen bij aan perifere sensitisatie bij chronische pijn. PAMP’s, zoals lipopolysacchariden (LPS) en peptidoglycanen (PGN), binden aan patroonherkenningsreceptoren (PRR’s) op immuuncellen en sensorische neuronen, waardoor immuuncellen geactiveerd worden om pro-inflammatoire mediatoren af te geven of direct sensorische neuronen te prikkelen. Andere bacteriële componenten kunnen direct de DWG activeren, bijvoorbeeld via receptorbinding, en zo pijn veroorzaken.^3,4

Kortom, het darmmicrobioom heeft invloed op zowel de perifere als centrale pijnregulatie. Het beïnvloedt pijnperceptie door directe activering van pijnreceptoren, immuunmodulatie en de productie van neuromodulatoren die de prikkelbaarheid van neuronen veranderen. Dit biedt mogelijkheden voor het ontwikkelen van (ondersteunende) pijnverlichtende behandelingsstrategieën via modulatie van het darmmicrobioom.

Neuropathische pijn

Neuropathische pijn ontstaat door schade of ziekte aan het somatosensorische zenuwstelsel, inclusief het perifere en centrale zenuwstelsel. Dit type pijn wordt gekenmerkt door abnormale sensaties (dysaesthesie) of pijn veroorzaakt door normaal niet-pijnlijke prikkels (allodynie). Chemotherapie-geïnduceerde perifere neuropathie (CIPN) is een veelvoorkomende vorm van neuropathische pijn, veroorzaakt door bepaalde chemotherapieën, zoals paclitaxel en platina. Meer dan 30% van de patiënten ervaart perifere neuropathische pijn, die maanden tot jaren kan aanhouden. Dierexperimentele studies laten zien dat het darmmicrobioom een dubbele rol speelt bij CIPN. Het beïnvloedt niet alleen de effectiviteit van chemotherapie, maar draagt ook bij aan de ontwikkeling van neuropathische pijn. Onderzoek toonde aan dat muizen die vooraf behandeld werden met antibiotica (om het microbioom te reduceren), minder mechanische hyperalgesie ontwikkelden na behandeling met oxaliplatine.⁶ Dit ging gepaard met een verminderde infiltratie van macrofagen en een afname van ontstekingscytokinen (IL6, TNFα) in de dorsale ganglia. Wanneer LPS werd toegediend, verdween dit beschermende effect, wat suggereert dat LPS uit het microbioom de afgifte van pro-inflammatoire factoren door macrofagen stimuleert en zo perifere zenuwvezels gevoeliger maakt.^4,5

Een ander onderzoek toonde aan dat irinotecan-chemotherapie de darmstructuur aantast, wat leidt tot verhoogde doorlaatbaarheid van de darmwand. Hierdoor kan bacteriële translocatie optreden, die via LPS de activatie van astrocyten en microglia in gang zet en aanhoudende pijn veroorzaakt. Verder werd aangetoond dat probiotica paclitaxel-geïnduceerde pijn kan verlichten.⁶

Vitamine D speelt ook een belangrijke rol in hoe het lichaam pijnsignalen verwerkt en wordt in verband gebracht met neuropathische pijn. Onderzoek laat zien dat een tekort aan vitamine D het risico op diabetes-neuropathie vergroot en kan bijdragen aan de ontwikkeling van multiple sclerose. Een gebrek aan vitamine D verstoort de calciumopname, wat kan leiden tot vertraagde darmbewegingen en een verhoogde doorlaatbaarheid van de darmwand. Hierdoor kunnen schadelijke stoffen uit de darm in de bloedbaan terechtkomen. Daarnaast kan vitamine D de samenstelling van de darmbacteriën beïnvloeden via de vitamine D-receptoren, die betrokken zijn bij de immuunreactie. Studies tonen aan dat hoge doses vitamine D de hoeveelheid gunstige bacteriën in de darm kunnen verhogen en neuropathische pijn bij dieren kunnen verminderen.³

Viscerale pijn

Viscerale pijn verwijst naar pijn in de inwendige organen, zoals buikpijn bij aandoeningen als prikkelbaredarmsyndroom (PDS), inflammatoire darmziekten (IBD) en functionele dyspepsie. Zowel preklinische als klinische studies laten zien dat het microbioom direct betrokken is in de regulatie van pijn geassocieerd met gastrointestinale-aandoeningen waaronder PDS.

Experimenten met antibiotica en probiotica tonen aan dat de samenstelling van de microbiota invloed heeft op viscerale overgevoeligheid. Antibioticabehandeling verminderde bijvoorbeeld viscerale pijn veroorzaakt door stoffen zoals azijnzuur of capsaïcine bij muizen, terwijl antibiotica die vroeg in het leven werden toegediend later juist een toename van viscerale pijn veroorzaakten. Probiotica bleken daarentegen een regulerende rol te spelen. Toediening van bifidobacteriën verminderde viscerale overgevoeligheid, terwijl Lactobacillus acidophilus de expressie van pijnstillende receptoren, zoals μ-opioïd- en cannabinoïdreceptoren, in darmepitheelcellen verhoogde.⁵

Muizen zonder darmbacteriën, ook wel germ-free (GF) muizen genoemd, leverden meer bewijs voor de invloed van de microbiota op viscerale pijn. Deze muizen waren gevoeliger voor buikpijn en vertoonden veranderingen in hun zenuwstelsel, zoals verhoogde activiteit van bepaalde receptoren en ontstekingsstoffen in het ruggenmerg. Toen deze muizen werden gekoloniseerd met een normaal microbioom, normaliseerde de zenuwgevoeligheid en nam de viscerale pijn af. Daartegenover stond dat het overbrengen van darmbacteriën van mensen met PDS naar ratten voor een verhoogde buikgevoeligheid zorgde bij de dieren.⁵

Klinische studies bevestigen dat het beïnvloeden van de darmmicrobiota een veelbelovende strategie is voor de behandeling van viscerale pijn bij gastro-intestinale aandoeningen. Het antibioticum rifaximine verminderde pijn bij PDS-patiënten, terwijl Lactobacillus rhamnosus GG buikpijn bij kinderen met functionele darmklachten verlichtte. Een combinatie van verschillende Bifidobacterium-stammen verbeterde buikpijn bij kinderen met PDS, terwijl Lactobacillus acidophilus functionele buikpijn bij volwassenen verminderde. Ondanks variatie in studieopzet en probioticadosering, bevestigde een systematische review dat specifieke probiotica gunstig kunnen zijn bij bepaalde darmklachten, waaronder buikpijn, een opgeblazen gevoel en ontlastingsproblemen.^2,5

Het FODMAP-dieet richt zich op het vermijden van bepaalde koolhydraten die moeilijk verteerbaar zijn, zoals fermenteerbare oligosachariden, disachariden, monosachariden en polyolen. Dit dieet kan de samenstelling van het microbioom beïnvloeden. Een dieet rijk aan FODMAP’s kan bij mensen met gevoelige darmen leiden tot een toename van LPS. Het FODMAP-dieet verlaagt de LPS-niveaus, wat de darmwand beschermt en ontstekingen in het darmslijmvlies kan verminderen. Sommige studies laten zien dat bij dit dieet ook de productie van SCFA’s vermindert. Een verstoorde SCFA-productie kan pijn in de hand werken en een verminderde productie van de stoffen zou daarom kunnen bijdragen aan een afname van buikpijn.^3-5

Ontstekingsgemedieerde pijn

Ontstekingspijn, zoals bij artritis, komt veel voor en ontstaat door ontstekingsreacties in het lichaam. Deze reacties kunnen de pijndrempel verlagen, waardoor mensen gevoeliger worden voor pijn. Dieronderzoek laat zien dat darmbacteriën een rol spelen bij deze vorm van pijn. Zo bleek dat muizen zonder darmmicrobiota minder pijn ervoeren bij ontstekingen veroorzaakt door stoffen als carrageenan en LPS. Dit effect verdween echter wanneer de muizen weer in contact kwamen met darmbacteriën of LPS. Opvallend was dat de GF-muizen meer ontstekingsremmende interleukine-10 (IL10) aanmaakten, wat hun pijngevoel verlaagde. Wanneer IL10 werd geblokkeerd, keerde de pijn terug.²

In een andere studie veroorzaakten kristallen van monosodium uraatmonohydraat (MSU), die een rol spelen bij jicht en de ontstekingscascade opwekken via activatie van het inflammasoom, gewrichtsontstekingen en pijn. Dit effect was minder uitgesproken bij GF-muizen en muizen die behandeld waren met antibiotica. Dit wijst erop dat darmbacteriën een belangrijke rol spelen bij acute ontstekingspijn. Daarnaast bleek dat muizen met een vitamine D-tekort meer ontstekingen en pijn ervoeren.⁵

Hoewel sommige probiotica, zoals Lactobacillus reuteri en bifidobacteriën, geen duidelijke pijnstillende effecten hadden bij ratten met ontstekingspijn, suggereerden andere studies dat de effectiviteit kan afhangen van het type probiotica en de dosering. Probiotica kunnen ontstekingen verminderen door de productie van cytokinen te reguleren en pijnreceptoren, zoals cannabinoïde- en opioïdreceptoren, te beïnvloeden.⁴ Een recente analyse van klinische studies onderzocht het effect van probiotica op artrose, een vorm van gewrichtsslijtage. Hieruit bleek dat probiotica mogelijk kunnen helpen bij het verminderen van pijn en ontstekingsmarkers. In drie studies met in totaal 501 deelnemers bleken vooral lactobacillen effectief in het verminderen van ontstekingen en het verlichten van pijn. Daarom zouden probiotica een rol kunnen spelen bij de behandeling van artrose en mogelijk ook bij andere vormen van gewrichtsklachten.⁷

Stress, microbioom en pijn

Stress speelt een belangrijke rol bij het veranderen van de darmomgeving waardoor gunstige bacteriën minder goed kunnen groeien. Dit kan leiden tot verhoogde pijnsignalen en viscerale overgevoeligheid. Stress activeert de HPA-as (hypothalamus-hypofyse-bijnier-as) en het sympathische zenuwstelsel, wat leidt tot een verhoogde darmdoorlaatbaarheid. Hierdoor kunnen bacteriën en antigenen de darmbarrière doordringen, de mucosale immuunrespons activeren, ontstekingscytokinen produceren en de microbiota-samenstelling veranderen. Bij muizen die werden blootgesteld aan sociale stress werd een verandering in de microbiota gezien en een toename van ontstekingsstoffen. Stress in de vroege levensfase kan de ontwikkeling van het microbioom beïnvloeden en neuronale pijnpaden verstoren.⁸ Dit resulteert op latere leeftijd in een verhoogde neuronale prikkelbaarheid en dus verhoogde pijngevoeligheid.² Stressmanagement is daarom een belangrijke niet-farmacologische strategie in de behandeling van pijn.³

Hoewel dieronderzoek veelbelovende inzichten heeft opgeleverd over de rol van het darmmicrobioom bij pijn, is er meer klinisch onderzoek nodig. Want het is nog niet goed duidelijk hoe deze bevindingen zich door laten vertalen naar resultaten bij mensen. 